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碳水化合物在重大疾病的诊断、小分子药物研发、大分子药物靶向输送等方面发挥着重要作用。糖基化也是提高目标分子的溶解度、稳定性和生物利用度的常用手段（图1A）。然而糖类化合物的结构复杂多样，实现目标分子糖基化的化学方法面临巨大挑战，极大限制了相关糖类化合物下游领域的功能性研究和开发。理想的化学糖基化方法应同时解决两个核心问题：化学选择性和立体选择性。目前，满足上述要求的化学方法非常少见（图1B），同时具有操作方便的优点的方法更是凤毛麟角。

钯（Pd）催化的交叉偶联操作简单且稳定性高，使其成为化学合成领域不可或缺的方法。四川大学牛大文教授研究团队（点击查看介绍）将经典Pd催化交叉偶联反应的优势引入到糖基化反应的发展中，打造了糖基化反应的全新技术平台。计划设立A.然而，这一想法的实现带来了挑战，因为经典的Pd 催化剂通常对sp2 杂化碳中心有效，并且大多数糖苷键是sp3 杂化C-O 键。近日，牛大文教授课题组报道了一种Pd催化的SN2糖基化方法，并证明了该方法在酚类底物上的实用性（图1C）。他们设计使用邻碘联苯取代的硫化物11作为糖基供体，将此类供体与钯氧化加成形成的氧化加成络合物12是经典的二极管，可以通过导电进行转化。钯中间体从sp2 亲电子试剂转化为sp3 亲电子试剂。在合成化学领域，Pd(II)氧化加成络合物常用作芳基化试剂，但在此过程中没有观察到O-芳基化副产物，仅得到糖基化产物（图1C）。这种糖基化方法基于新颖的供体激活机制，对官能团表现出显着的耐受性，并允许使用未受保护的糖基供体。此外，该方法的广谱性非常高，可以检测从总糖供体到2-脱氧糖供体的所有物质，这在糖化学中是一个不寻常的特征。该方法可以预期获得酚O-糖苷产物的所有异构体，仅需要弱碱和Pd催化剂，并且与Pd(0)催化的目标分子交叉偶联反应兼容，非常简单。实现糖基化。该论文由四川大学完成，相关论文发表在《Science》杂志上。与华西医院生物治疗国家重点实验室博士生邓力凡博士、核医学科王英伟博士为联合研究员。 -论文第一作者，牛大文教授为通讯作者。

图1. 苯酚糖基化：背景和合成方法。图片来源：《科学》

作者首先筛选了芥子油苷供体14 或15 和4-甲氧基苯酚(16) 作为模型底物，并建立了从14/15 高产率制备O-糖苷17/18 的条件。该反应的副产物是二苯并噻吩(19)。作者发现，-O-糖苷17 是由-S-糖苷14 制备而成，而-O-糖苷18 是在使用-S-糖苷15 时形成的。图15显示Pd催化的糖基化是由SN2机制介导的。该反应在60 C 下进行，仅需要K2CO3 作为碱和催化量（2 mol%）的Pd(0) 催化剂。

图2. 反应条件的优化。图片来源：《科学》

接下来，作者研究了一系列基材。该方法可应用于多种糖基单元（图3、22a-m）。具有苄基(22a、22k、22l)、乙酰基(22b、22f)、缩醛(22d)和甲硅烷基保护基(22c、22e)的供体也是相容的。其他2-脱氧吡喃糖基化(22f-j) 显示出类似的效率。该方法还可用于构建更多富电子呋喃糖键(22k)。而且，该方法不限于2-脱氧糖基化，并且适用于完全糖供体（图4中的22l，38g/h）和完全脱氧四氢吡喃供体（22m）。该方法与未受保护的糖基供体（例如22g-j）兼容，证明了这种氧化加成引发的糖基化方法具有出色的官能团耐受性。值得强调的是，图3中的许多糖基单元都是脱氧且富电子的，迄今为止此类产品的制备一直很困难。

图3. 基材范围。图片来源：《科学》

对于酚类底物，富电子酚（22w、22ae、22ah）和贫电子酚（22n-r）都可以发生反应。带有邻位取代基的苯酚也可以参与该反应（22u-w，22y-z）。醛基(22q)、酯基(22r)、仲酰胺(22af)、氰基(22p)、酮羰基(22x)等基团都是可接受的(二氧戊环(22t)、噻唑(22aa))，包括喹啉。 (22ab)、吡啶(22ac)、恶唑(22ad)、吗啉(22ae)等杂环也相容。酪氨酸衍生物也可以被糖基化(22af)，使氨基酸主链的 立构中心保持完整。芳基碘化物单元在给体14或15上的氧化加成可能是更快的过程。酚底物中芳基溴/芳基氯的存在不会干扰该反应，甚至芳基硼酸酯(22s) 在这些反应条件下也不会发生Suzuki-Miyaura 反应，突出了Pd(II) 的氧化。作为糖基(Csp3) 亲电子试剂，加成复合物具有独特的反应活性。

为了证明该方法的实用性，作者将其应用于天然产物和药物的修饰（图4A）。简单的酚类，例如香草醛(25) 和三氯生(34)，可以顺利地糖基化并被内部烯烃所耐受。药物分子上的叔胺基团会干扰酸促进的糖基化方法，但这里的情况并非如此。对于多酚淫羊藿苷(37)，可以一次引入两个糖基单元，两者都具有高选择性；2-羟基蒽醌也是该反应中的有效底物(24)；香豆素也可以被干净地糖基化；(32) ；酚类物质，如甾体雌酮(28) 和乙炔雌二醇(29) 也已被修饰；糖基单元也可以并入上述依折麦布(36) 中；SN-38 是一种源自喜树碱的有效化合物。药物，难溶于水。与糖缀合可改善母体分子的药理学特性。 SN-38 衍生物上可连接一系列糖基单元，包括C2 脱氧糖(38a-f) 和C2 氧化糖(38g-h)（图4A）。

图4. 综合应用。图片来源：《科学》

Pd 催化的SN2 糖基化可以与其他Pd 催化的交叉偶联反应顺序进行，以一锅多步骤过程制备含糖化合物。单个Pd(0) 复合物催化两个不同的步骤（图4B）。将糖基供体14或15、间溴苯酚(39)和芳基硼酸酯与Pd(0)催化剂和碱一锅混合，依次进行Pd催化糖基化和Suzuki-Miyaura偶联，得到氯雷他定衍生物41或L-酪氨酸。以中等的总产率获得了衍生物40。通过用Brettphos 替换配体并添加间甲苯酰胺作为第三个偶联配偶体，糖基化可以与Buchwald-Hartwig 偶联相结合，依次形成Csp3-O 和Csp2-N 键，产生42 I can。最后，由糖基化/Sonogashira 偶联组成的序列导致孕激素-糖缀合物43 的合成，总产率为61%。这些证明了Pd 催化糖基化的选择性，并提出了一种快速制备糖复合物的方法。

因此，作者对其机制进行了研究。使用与Pd(PPh 3 ) 4 反应的乙酰基保护的硫化物供体44，通过柱色谱从混合物中分离氧化加成络合物45（图5A）。配合物45的分子结构已在单晶中得到证实。与其他经典的Pd(II) 氧化加成配合物类似，45 的Pd 中心具有（稍微扭曲的）方形平面构型，两个中性配体（即硫和磷原子）占据对位。 45的固态结构显示，C1-S键与其正常长度相比稍微伸长，而C1-O键缩短。这表明与Pd配位后在C1位置形成了一些正电荷。络合物45 与4-甲氧基苯酚(16) 在K2CO3 存在下以良好的效率提供22b。添加外部配体Xantphos 也获得了类似的结果。少量的45（2mol%）可以催化44和16之间的反应形成22b。这些结果证实45是反应中间体。作者使用45 和苯酚阴离子46 作为DFT 计算的模型底物（图5B）。作者考虑了两种潜在的途径。简而言之，45 的C-S 键被TS-I 还原除去，生成锍盐中间体Int-I，然后被46 攻击，生成糖苷47。或者，46可以通过TS-II直接攻击45并拿下47。比较物种TS-I 和TS-II 的自由能，我们观察到通过TS-II 的路径具有较低的能垒。最后，作者还比较了不同酚类(48) 和不同对位取代基的相对反应性（图5C）。在内部竞争实验中，具有吸电子取代基的取代基反应更快。这可能是因为它在碱性条件下更容易去质子化。作者通过外部竞争实验进一步发现，缺电子酚的使用显着提高了反应的TOF。这些结果表明酚阴离子必须参与反应的关键步骤，从而为TS-II 发生的途径提供了一些支持。

图5. 机制研究。图片来源：《科学》

总结

四川大学牛大文教授课题组报道了一种利用Pd(0)介导的氧化加成作为激活糖基供体的工具的糖基化平台。该设计成功的关键是采用含芳基碘化物的糖基硫醚作为供体，与Pd(0)催化剂反应后得到的含Pd(II)的氧化加成络合物为糖基(Csp3)它起到亲和力的作用。 电化学试剂。在随后的糖苷键形成步骤中，实施SN2 机制以可预测的方式产生任一立体异构体。这项研究为Pd介导的糖基化反应的发展提供了机会，这将有助于碳水化合物化合物的合成及其在各个领域的应用。

钯催化可实现酚类交叉偶联的SN2 糖基化

邓立凡、王英伟、徐世洋、沉傲、朱航平、张思宇、张霞、牛大文

科学，2023, 382, 928-935, DOI: 10.1126/science.adk1111

参考：

四川大学主页报道

https://www.scu.edu.cn/info/1203/26873.htm

讲师介绍

牛达文

https://www.x-mol.com/university/faculty/45907