怎样对待疾病，共同面对疾病

当我们生病时，我们都希望快点好起来。为了实现这一目标，我们的身体会激活免疫系统来抵抗入侵的细菌。但实际上，是我们自己的免疫反应让我们感到不舒服。这就是我们服用止痛药和退烧药的原因。它们对细菌没有任何作用，只会让你感觉更好。最近，科学家们开始意识到，身体本身可以通过抑制免疫反应来维持健康。对于入侵的细菌，人体并不是将其全部杀死，而是为它们提供食物和饮料，以达到和平共处的最终目的。这就是传说中的“抗病”。科学家目前正在努力逐步揭示抗病机制的全貌。

作者| 阿什利·耶格尔

翻译| 露露

一年前，加利福尼亚州拉霍亚索尔克研究所贾妮尔·艾尔斯实验室的几只老鼠突然病重。事实证明，艾尔斯和他的同事用一种名为柠檬酸杆菌的致病细菌感染了老鼠。几天后，一些老鼠开始体重减轻，结肠严重发炎，很快就死亡了。但其他感染这种细菌的小鼠也表现良好。

所有小鼠的基因都是相同的。它们吃同样的食物，生活在同样的笼子里，微生物群的组成没有明显差异。艾尔斯说：“尽管如此，只有一半的老鼠死亡，另一半幸存。”他补充说，结果与预期完全一致。

这种类型的实验称为致死剂量50（LD50）实验，顾名思义，它是实验中使用的毒素或病原体（通常是化学品（用于评估）的剂量）。物质）、毒性水平）。艾尔斯进行这项实验的最终目标是了解为什么这些基因相同的小鼠对相同病原体的反应不同。在进行此类检测时，科学家通常会发现一些偶然因素增加了易感小鼠体内病原体的数量，导致感染恶化并导致死亡，而幸存的小鼠携带的病原体数量相对较少。假设你很幸运地保留了它处于较低水平。然而，经过测试，艾尔斯博士发现，两组小鼠的肠道和其他组织中的细菌含量实际上是相同的。

到底是什么让一半的老鼠免于死亡？ Ayres 等人研究了小鼠肝脏中的基因表达。肝脏可以分泌信号分子来维持其内环境的稳定。与因感染而死亡的小鼠相比，幸存小鼠的肝脏表达更多与铁代谢相关的基因。这些结果使艾尔斯意识到铁可以帮助对抗动物的传染病。因此，研究小组决定用铁来治疗垂死的受感染小鼠。正如预期的那样，小鼠康复了。

出于好奇，团队提高了报名费。他们感染了另一组小鼠，以增加致病菌的数量。理论上，这个剂量应该杀死所有感染者。然后研究人员给所有小鼠补充铁剂。结果，所有小鼠都得以存活。但结果仍然让艾尔斯不满意，因此研究小组用致死剂量1000倍的细菌感染了一组新小鼠，并给它们补充了铁。 “现在每个人都做得很好，”艾尔斯说。另一方面，感染后未补充铁剂的小鼠在几天内死亡[1]。

研究人员对补铁组和对照组（未补铁组）小鼠体内的鼠柠檬酸杆菌基因组进行了测序，发现前者的细菌积累了许多突变；发现多个基因的表达被阻断，并且不受监管。一种传播致病性并防止细菌引起疾病的蛋白质。换句话说，在结肠中发现的这些细菌本质上不再具有致病性，而是成为小鼠肠道菌群的一部分。

该研究结果于2018年夏天正式发表，证实了艾尔斯多年前提出的一个假设：抗击传染病并不一定需要“全面战争”。我们不是杀死所有进入身体的病原体，而是让身体尽可能地“满足”它们（例如，通过喂养它们），并最终向良性方向进化，以减少它们和病原体造成的损害。更好地鼓励它。免疫系统对身体的影响。这种现象称为“疾病耐受”，是指人体利用不同的生理系统（如新陈代谢）来预防疾病。尽管艾尔斯的假设在临床研究中仍然是一个相对较新的概念，但许多常用药物已经采用这种策略来改善症状。

斯坦福大学微生物学家、艾尔斯的研究生导师戴维·施奈德(David Schneider) 解释说：“当我们患上流感并感觉不舒服时，我们只需服用泰诺，它实际上会让我们对这种疾病有更强的抵抗力。” , 免疫反应“您可能会感觉好一些，但实际上并没有减少体内病原体的数量。”

研究人员越来越认识到，包括人类在内的许多动物都具有抵抗疾病的能力。过去，抗病免疫疗法是通过对免疫系统的详细研究而开发出来的，但现在人们希望以类似的方式探索人体的抗病机制。艾尔斯的小鼠实验表明，某些类型的补充剂可能是有效的解决方案。作为人体微生物组的一部分，小鼠体内的细菌已被证明可以帮助宿主抵抗疟疾、沙门氏菌和肺炎感染。

“当我们生病时，我们都依靠我们的免疫系统来消灭入侵的病原体。我们一直认为这是应对感染的唯一或至少是主要的方法。”免疫学专家鲁斯兰·梅德泽托夫（Ruslan Medzhitov）说。 “直到最近，我们意识到还有另一种抵抗机制可以帮助我们应对感染，我们不是试图消除这些病原体，而是使用某些生理机制来改变身体。做出改变。”拥抱细菌。 ”

动物抗病能力的初步认识直到大约十年前，动物抵抗疾病的能力还没有引起研究人员的注意。幸运的是，植物学家并没有忽视这种生理策略。例如，19 世纪末的一项研究报告称，某些小麦作物比其他感染叶锈病的小麦作物生长得更好，产量也更高[2]。随后20世纪和21世纪的研究发现，植物不仅利用其免疫系统来抵抗感染，而且还具有抵抗感染的内置机制。植物中的这些发现使研究人员想知道动物中是否也存在类似的抗病性。

关于人类抗病能力，研究人员在2006年发现，一种地中海贫血（一种血红蛋白减少的血液疾病）患者对疟疾感染引起的严重缺铁症状有一定的保护作用，这是首次报道。在次年发表的一项研究中，当时在爱丁堡大学的疾病生态学家安德鲁·里德（Andrew Reid）和他的前博士后研究员拉尔斯·洛伯格（Lars Loberg）发现，某些小鼠品系的基因变异增强了对疟疾寄生虫的抵抗力。研究人员发现，携带这些菌株突变的小鼠健康状况有所改善，尽管它们体内的疟原虫寄生虫数量与不耐受的小鼠相似[3]。

“我们的论文引起了一些同事的共鸣，我们都认为我们需要扩大传统免疫学相对狭窄的研究重点，”现在宾夕法尼亚州立大学工作的里德说。恢复健康需要的不仅仅是杀死细菌。 ”

当时，艾尔斯正在斯坦福大学攻读硕士学位。在她的导师施耐德的微生物学和免疫学实验室中，她开始记录果蝇的抗病现象。当她向果蝇注射致死剂量的病原体—— 单核细胞增生李斯特菌时，所有果蝇都死亡，但死亡速度不固定；有些果蝇死亡速度更快。为了找出原因，艾尔斯和他的同事首先测量了果蝇体内单核细胞增生李斯特菌的数量。正如预期的那样，一些迅速死亡的苍蝇比感染后仅4 至5 天死亡的苍蝇含有更多的病原菌。然而，其他快速死亡的果蝇中的病原菌数量与寿命较长的果蝇中的致病细菌数量相似。艾尔斯博士仔细研究了果蝇基因组，发现迅速死亡的果蝇的几个基因发生了突变，这些基因以前被认为与免疫或疾病发展无关。 [4] 。

“这一结果表明，果蝇死亡是因为它们缺乏特定基因，或者通过突变丢失了该基因。该基因通过生理变化影响果蝇的健康，但不会杀死病原体。我们可以改进，”艾尔斯说。我们正在进入一个新的研究领域，动物需要免疫系统以外的防御策略，这也是遇到病原体时生存的关键。 ”

2008 年，艾尔斯发表了这项关于果蝇的研究。葡萄牙古尔本基安科学研究所细胞生物学家米格尔·苏亚雷斯评论说，这项研究在将抗病概念从植物延伸到动物方面发挥了重要作用。 “他们发现一些基因变异对果蝇的寿命有很大影响，但它们不会改变果蝇中病原体的数量，”苏亚雷斯说。 “抽屉里的数据。我想，‘我无法解释它。’但艾尔斯没有放弃，查阅了相应的文献，然后说，‘这就是疾病抵抗力。’”

抗病机制

当我们生病时，我们都希望快点好起来。为了实现这一目标，我们的身体会激活免疫系统来抵抗入侵的细菌。疫苗帮助免疫系统做好战斗准备，而抗生素和抗病毒药物则充当战场上的盟友，攻击病原体并防止它们在体内繁殖和传播。

但通常是我们自己的免疫反应让我们感到不舒服。所以我们服用止痛药和退烧药，比如对乙酰氨基酚——，它们对细菌没有作用，只是让我们感觉好一点。最近，科学家们开始意识到，为了确保身体健康，身体还可以抑制免疫反应，最大限度地减少入侵病原体的危害。研究人员现在距离了解抗病机制如何保护我们的身体免受感染期间的损害又近了一步。

图1:（左）患病小鼠，（右）耐药小鼠

共生菌

图2：哺乳动物肠道是共生细菌的家园，可以增强对病原菌的抵抗力。鼠伤寒沙门氏菌的严重感染会导致肌肉和脂肪组织消耗。然而，研究人员发现，只要小鼠肠道中存在某些类型的共生大肠杆菌，它们的组织就不会受到明显损害。当缺乏这种共生细菌的小鼠被注射大肠杆菌菌株时，当它们感染伤寒沙门氏菌时，该菌株会迁移到脂肪组织，在那里触发荷尔蒙反应，防止脂肪和肌肉分解，从而使动物能够恢复健康。有帮助（科学，350:558）63，2015）照片/Mesa Schumacher

代谢

图3：当病原体入侵宿主时，它需要糖和铁等营养物质才能生存。为了获得足够的铁，许多病原体选择降解血红蛋白，导致血液中血红素等副产物的含量增加。过量的血红素（释放的铁）会降低葡萄糖6-磷酸酶（G6Pase）的活性，严重影响肝脏中葡萄糖（葡萄糖）的产生。葡萄糖的产生受到抑制，导致血糖水平迅速下降，严重时宿主可能会死亡。然而，如果小鼠体内的铁蛋白（一种储存铁的蛋白质）水平较高，那么葡萄糖的产生就不会受到阻碍，并且身体能够抵御各种病原体的感染。换句话说，铁蛋白通过捕获多余的铁来帮助小鼠抵抗感染（Cell，169:126375.e14，2017）照片/MESA SCHUMACHER

病原体突变

图4：研究人员在实验中发现，感染罗本柠檬酸杆菌后，小鼠小肠中产生的葡萄糖（葡萄糖）被上皮细胞吸收并释放到血液中。结果，病原体的营养物质被耗尽，针对入侵细菌的免疫反应变得更加强烈，最终导致宿主死亡。当给老鼠喂食富含铁的食物时，葡萄糖不再容易被肠道吸收，而是留在那里供病原体食用。此时，葡萄糖会引起病原体基因突变，降低其致病性，最终与机体和平共处（Cell, 175:14658.e15, 2018） 照片/MESA SCHUMACHER

艾尔斯同志对共生菌很感兴趣，但是抗病性是如何帮助人体抵抗疾病的呢？免疫系统通过特定的分子特征来识别病原体，而微生物与病原体有许多相同的分子特性。艾尔斯想知道这些常驻微生物是否会以某种方式影响人体对感染的反应。 “我们与有益微生物的相互作用可能非常重要，”她说。

艾尔斯是当场。在加州大学伯克利分校先天免疫研究所，拉塞尔·万斯（Russell Vance）是该研究所的博士后研究员，她和同事发现，对小鼠进行抗生素治疗会导致严重的结肠感染，这些感染是由动物体内自然存在的细菌引起的。当其他细菌在肠道中共存时，这种类型的大肠杆菌不会引发免疫系统警报。然而，当健康的肠道细菌被抗生素杀死时，大肠杆菌会产生先天免疫反应，特别是—— NLRC4，这是一种多蛋白复合物，可检测宿主细胞微生物组内的致病菌并泵出相应的促炎细胞因子，从而触发炎症小体。最终，这些小鼠死于过度的免疫反应，类似于人类死于败血症的方式[5]。

2013年，艾尔斯在索尔克研究中心建立了自己的实验室，并开始将研究生学**与博士后研究结合起来。艾尔斯在他作为独立研究员发表的第一篇论文中研究了恶病质。恶病质是一些患者在感染、癌症和某些疾病期间发生的骨骼肌和脂肪组织损失（极度消耗）的症状。艾尔斯想知道微生物组是否在决定谁患有恶病质方面发挥着作用。

因此，Ayres等人给小鼠接种了鼠伤寒沙门氏菌（一种常见的食物中毒细菌）或泰国伯克霍尔德氏菌（一种引起肺炎样症状的病原体），并在基因相同的小鼠中对接种后感染后的反应进行了检查。结果显示，无论是否出现严重的肌肉萎缩症状，小鼠体内的病原体数量基本相同。但相比之下，小鼠的微生物群却截然不同。具体来说，研究人员在没有肌肉萎缩的小鼠中发现了一种良性大肠杆菌菌株，但在恶病质小鼠中几乎完全不存在这种菌株。随后研究人员改变了实验设计，首先给小鼠注射了大肠杆菌，然后用病原体感染它们，但所有的小鼠都逃脱了，它们的肌肉和脂肪组织也没有萎缩。 （详见图2）

进一步的实验表明，当健康小鼠被注射这种大肠杆菌菌株时，该菌株保留在肠道中，但在患有细菌性肺炎、伤寒或结肠炎的小鼠中，该菌株能够移动到脂肪组织中。在脂肪组织中，大肠杆菌激活NLRC4 炎症小体，导致脂肪组织中产生胰岛素样生长因子1 (IGF-1)。一旦进入血液，IGF-1 就会像信使一样发送荷尔蒙信号，防止肌肉退化[6]。

艾尔斯说，这些发现清楚地揭示了大肠杆菌如何帮助小鼠抵抗细菌感染。 “我们非常高兴看到共生微生物进化出独特的方式来激活宿主体内的抗病防御策略。”

新陈代谢也很重要。艾尔斯教授最近研究了感染鼠柠檬酸杆菌的小鼠。补充铁对这些小鼠是有益的，并且新陈代谢也被证明在抵抗疾病方面发挥着重要作用。添加铁离子会降低病鼠肠道中葡萄糖的吸收率，从而使入侵的细菌获得更多食物，并降低—— 的毒性，进而降低病原体本身的毒性。

苏亚雷斯在葡萄牙古尔本基科学研究所的研究也同样指出新陈代谢可能是抗病性的调节因素。在研究小鼠败血症的过程中，苏亚雷斯逐渐发现不受控制的炎症只是发病机制的一部分。葡萄糖生产机制的故障最终导致器官衰竭，这是脓毒症如此致命的另一个重要原因，至少在小鼠中是如此。如果葡萄糖代谢问题能够得到解决，小鼠就能在败血症引起的感染中存活下来。

在感染过程中，宿主体内的铁离子通常被隔离在细胞内，因此入侵的细菌无法接触到铁离子，而是攻击红细胞内的含铁血红蛋白。它们破坏红细胞，释放血红蛋白，并进一步将血红蛋白分解成富含铁的血红素。这种血红素对完整的红细胞有毒，导致更多的红细胞分解，释放更多的含铁血红素，形成恶性循环。一些血红素被运输到肝脏，在那里释放铁离子。古尔本基科学研究所的Soares 等人发现，小鼠体内血红素含量高，可通过抑制肝脏（人体主要葡萄糖分配器）中参与葡萄糖生成的基因表达来阻止葡萄糖生成。铁含量降低，导致多种器官衰竭和死亡。

然而，研究人员还发现，当动物肝脏中铁蛋白（一种可以螯合铁的蛋白质）含量较高时，与葡萄糖代谢相关的基因表达不受影响[7]。给小鼠注射去铁铁蛋白（铁蛋白，不含铁）可以让它们的肝脏在脓毒症期间维持葡萄糖的产生，并防止病情恶化。

苏亚雷斯认为这一发现与艾尔斯最近的研究一致。艾尔斯的研究还表明铁与调节肠道葡萄糖吸收率的基因之间存在联系。这两项研究似乎都指出了一个新的主题：代谢控制是传染病生存的关键因素之一。

不过，艾尔斯教授指出，研究小组还发现了另一种影响糖代谢且也与铁有关的机制：胰岛素抵抗。胰岛素抵抗意味着尽管有胰岛素的调节信号，体内的组织仍无法从血液中吸收葡萄糖。结果，过量的葡萄糖残留在肠道中，病原体侵入并以葡萄糖为食。胰岛素抵抗可能是血红素加氧酶-1 (HO-1) 水平升高的结果。肝脏和脂肪中高水平的HO-1 与糖尿病等代谢疾病中的胰岛素抵抗有关[8]。尽管小鼠没有表现出代谢疾病的迹象，但在鼠柠檬酸杆菌感染后幸存的小鼠肝脏中HO-1 水平升高。

Soares博士还发现，给患有败血症或感染疟原虫的小鼠补充HO-1可以刺激机体对疾病的抵抗力[9]。 HO-1 似乎可以促进胰岛素抵抗，维持肠道内的葡萄糖水平，并帮助动物在感染期间保持健康。艾尔斯教授还表示，感染常常会引起急性胰岛素抵抗，这表明身体已经发展出这种机制作为抵御感染的自卫手段。

“我们总是说胰岛素抵抗是一件坏事，但那是因为我们在代谢疾病的背景下考虑它。当然，胰岛素抵抗在代谢疾病中并不是一件好事。”艾尔斯说。他们这样做是没有原因的。人们已经进化出了这种反应，因此在某些情况下它一定是有益的。 ”

优势之一可能是将抗病能力与免疫系统联系起来。代谢途径对免疫细胞有重大影响，而葡萄糖代谢是重中之重：巨噬细胞和许多其他免疫细胞需要葡萄糖来杀死入侵的病毒和细菌，但葡萄糖对于某些疾病是必不可少的，它还能促进抵抗力。苏亚雷斯说，新陈代谢似乎与免疫系统和抗病能力有关，增加了感染后存活的机会。

如果身体在面对感染时没有消灭病原体，对感染产生抵抗力，会不会影响到人呢？比如，艾尔斯补充铁剂的一些老鼠是健康的，但有些老鼠体内却含有一定量的鼠柠檬酸杆菌。肠道，这些病原体可以通过小鼠的排泄物传播。这就提出了一个问题：在抗病机制中存活下来的病原体是否更具传染性，甚至更具毒性？

艾尔斯也有同样的问题。为了回答这个问题，她带领一个团队进行了一项实验，将受感染和未受感染的小鼠关在一起。当被感染的小鼠连续14天得到铁剂并每隔三天与未感染的小鼠一起生活时，所有未感染的小鼠都死亡了。当这个间隔延长到10 天时，未感染小鼠的死亡率下降到40%。将此间隔延长至45 天将确保同一房屋中的所有小鼠都能存活。随着细菌的毒性逐渐降低，小鼠无需补充铁就能在疾病中生存。艾尔斯博士非常兴奋。 “至少在这项研究中，我们可以通过促进病原体的良性进化来减少人群层面的感染威胁。”

抗病能力大有希望，研究人员正在尝试利用这种生理机制来治疗感染和其他疾病。但正如纽约大学朗格尼医学中心的丹·利特曼所担心的那样，抗病机制似乎因感染因子而异，这使得研究变得困难。例如，耶鲁大学的Mezhichtov发现，感染细菌性脓毒症且不进食的小鼠能够存活，但感染病毒性脓毒症且不进食的小鼠则死亡[10]。这两种相反的作用与不同感染期间葡萄糖代谢和不同免疫信号蛋白的释放有关[11]。

一些研究人员认为，这种疾病是如此多样化，以至于很难开发出基于抗病性的治疗方法。但梅日赫托夫仍然乐观，他解释说，可能存在常见的可利用的抗病途径，特别是对于没有疫苗的超级细菌和病毒。 “这是我们的主要希望。”

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的免疫学家亚历山大·鲁登斯基（Alexander Rudensky）也认为，抗病性是一个令人兴奋的研究领域，也是“一个很大程度上未经探索的领域”。以及其他临床疾病。艾尔斯甚至认为它可以用来治疗癌症。它可以减少癌症及其治疗引起的肌肉萎缩和其他症状。

“我认为抗病性是免疫学和宿主-微生物相互作用等研究中完全被忽视的一个领域。”2015年，艾尔斯的父亲因脓毒症不幸去世。在艾尔斯看来，这一领域可以拯救你所爱之人的生命。生活。艾尔斯说：“我认为我们取得了一项非常重要的发现，将产生巨大的影响。”

参考

1. K.K. Sanchez 等人，“宿主协调代谢适应可以促进无症状感染并选择肠道病原体的毒力减弱”，Cell，175:14658.E15，2018。

2. N.A. Cobb，“对澳大利亚锈病（Uredineae）经济知识的贡献”，Agric Gaz NSW，3:44-48，1892。

3. L. Rberg 等人，“揭示动物抵抗力和传染病抵抗力的遗传变异”，《科学》，318:812-14，2007 年。

4. J.S. Ayres 等人，“改变对单核细胞增生李斯特氏菌感染的保护和抵抗力的果蝇突变体的鉴定”，遗传学，178:1807-15，2008。

5. J.S. Ayres 等人，“多重耐药病原体通过抗生素破坏微生物群激活致命炎症体”，Nat Med，18:799-806，2012。

6. A.M. Palaferri Schieber 等人，“微生物组大肠杆菌介导的疾病抗性涉及炎症小体和IGF-1 信号传导”，《科学》，350:558-63，2015 年。

7. S. Weis 等人，“代谢适应建立了对脓毒症的疾病抵抗力”，Cell，169:126375.E14，2017。

8. A. Jais 等人，“血红素加氧酶-1 驱动小鼠和人类的元炎症和胰岛素抵抗”，Cell，158:2540，2014 年。

9. R. Larsen 等人，“游离血红素在严重败血症发病机制中的核心作用”，Sci Trans Med，2:51ra71，2010。

10. A. Wang 等人，“禁食代谢对细菌和病毒炎症组织耐受性的相反影响”，Cell，166:151225.E12，2016。

11. A. Wang 等人，“葡萄糖代谢介导脑型疟疾的抗病性”，Cell，115:1104247，2018。

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本文改编自电子杂志《科学家》（www.the-scientist.com）。原标题是《容忍灾难是否比抗击更好》。点击文末“阅读原文”即可查看。本翻译由译者《返朴》 完成，《科学家》工作人员没有参与。

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