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该患者是一名74 岁女性，术后诊断为肉瘤样癌和右肺上叶浸润性腺癌（pT4N0M0 IIIa 期），伴有MET 外显子14 跳跃突变和磨玻璃结节。左肺下叶的基底段（GGO）和右肺上叶的后段GGO。患者术后接受辅助放疗和化疗，但疗效不佳，仅4个月后就出现肾上腺转移。随后患者接受口服克唑替尼治疗，4个月后随访检查发现肾上腺转移瘤缩小，但8个月后出现脑转移。考虑到患者可能出现肿瘤耐药，克唑替尼被停用，患者接受赛博替尼治疗。服药九个月后的测试显示，脑转移瘤缩小了，患者仍然受益，无进展生存期(PFS) 为15 个月。该病例由四川大学华西医院高远教授提供，请四川大学华西医院李艳教授发表评论。

病历

基本情况：

患者为74岁女性，2019年11月首次因“咳嗽、咳痰、痰中带血”入院。

既往病史：无吸烟、外伤、手术史，无药物或过敏史，无特殊感染史或家族史。

2019年11月14日在外院做胸部CT：右肺上叶前段有一软组织阴影（3.9厘米5.2厘米5.4厘米），考虑为间隙-占位性病变。左肺下叶基部可见直径约14mm的毛玻璃，右上叶后部可见直径约4mm的稍致密膜凝结物。右肺中叶外侧区见一直径约7毫米的致密结节；右上叶前区可见多处脐带病变；双侧胸膜稍增厚；检查发现肝左叶有一个囊肿，左肾有一个囊肿，肝左内叶镰状韧带附着点处有斑片状、稍低密度的阴影。

2019年11月19日，四川大学华西医院PET/CT：右上叶前段高糖代谢肿块，主要为原发性肺癌，左下叶基底部毛玻璃结节，右上叶后段，一些毛玻璃结节。结节往往是腺瘤性增生，两肺残留的实性结节往往是炎症。双肺均有多处慢性炎症病变。肝左叶结节多为囊肿或良性结节，左肾也有囊肿。

2019年11月20日的右肺穿刺活检显示肿瘤伴有坏死，结合有限的形态学和免疫组织化学染色结果，支持腺癌。

免疫组织化学：肿瘤细胞PCK (+)、EMA (+)、CK7 (+)p、NapsinA (+)、TTF-1 (+)、PAX-8 (-)、CD10 (-)、A-103 (-) 、P63(+)p、WT-1(-)、D2-40(-)、S-100(-)、HMB45(-)、Ki-67(+, 30%)。结合形态学和免疫组化染色结果，支持腺癌。

入院诊断：右上叶腺癌（cT2bN0M0 IIa期），左下叶基底GGO，右上叶后部GGO。

图1 cybotinib治疗前后脑部MRI检查结果（颅内转移）

图2. 沙博替尼治疗前后的胸部CT 扫描结果。

图3.赛博替尼治疗前后左肺下叶GGO的CT表现。

图4 塞博替尼治疗前后腹部增强CT检查结果（肾上腺转移）

患者被诊断为右上叶腺癌（cT2bN0M0 IIa期），左下叶基底GGO和右上叶后部GGO。手术治疗为“VATS右上肺叶切除+壁层胸膜切除+胸膜烧灼+淋巴结清扫”。术后诊断为MET外显子14跳跃突变肉瘤样癌（pT4N0M0 IIIa期）伴右肺上叶浸润性腺癌，左肺下叶基底部GGO，肺后部GGO 。右肺上叶。

患者接受了4个周期的TP方案辅助化疗及术后辅助放疗，但很快出现右肾上腺转移。患者因右侧肾上腺转移瘤接受放疗和口服克唑替尼靶向治疗，4个月后随访检查发现右侧肾上腺转移瘤已缩小。克唑替尼治疗8个月后，患者出现头晕、头痛，脑MRI显示左额叶有肿块，周围水肿，提示转移。因肿瘤耐药而停止克唑替尼治疗，因患者既往基因检测显示存在MET外显子14跳跃突变，而选择西沃替尼口服靶向治疗。经过九个月的治疗后，脑部核磁共振检查显示，患者的脑转移瘤比以前小了。迄今为止，该患者已接受Cybotinib 治疗15 个月。

案例研究专家

高远教授：赛布替尼可为MET外显子14跳跃突变肺肉瘤样癌脑转移患者提供精准治疗

本病例为74岁女性患者，被诊断为右上叶腺癌（cT2bN0M0 IIa期），术后经MET检查确诊为右上叶肉瘤样癌外显子。 14 跳跃突变和侵袭性腺癌（pT4N0M0 IIIa 期）。术后接受辅助放射治疗和辅助化疗，但疗效不佳，仅4个月后就出现肾上腺转移。患者随后接受口服克唑替尼治疗，肾上腺转移瘤缩小，但不久后出现脑转移。考虑到患者可能出现肿瘤耐药，因此停用克唑替尼，转而采用高选择性MET抑制剂西沃替尼治疗。用药九个月后对疗效进行调查时，患者的脑转移瘤缩小了。到目前为止，患者的PFS 已达到15 个月。

研究表明，驱动基因在肺恶性肿瘤细胞的持续增殖、侵袭和转移中发挥着非常重要的作用，驱动癌基因失活可导致癌细胞凋亡，即癌细胞已被证明对肺癌细胞的抑制剂高度敏感。驱动基因。性。驱动基因的发现为肿瘤的分子靶向治疗提供了强有力的理论基础[1]。

MET被认为是继EGFR和ALK之后非小细胞肺癌（NSCLC）的重要分子治疗靶点。 MET 外显子14 跳跃突变占NSCLC 的3% 至4%，在肺肉瘤样癌中所占比例更高。 MET 外显子14 跳跃突变的患病率范围为4.9% 至31.8%。老年NSCLC 患者MET 外显子14 跳跃突变的发生率高于年轻患者。在大多数情况下，MET 外显子14 跳跃突变与其他基因突变是相互排斥的。表明这些代表独立的肿瘤驱动基因[2]。

既往研究发现，MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者复发率较高，生存条件较差，若能有效控制病情，延长生存期，迫切需要治疗。然而，MET外显子14跳跃突变患者的化疗中位总生存期（OS）仅为6.7个月，肿瘤反应能力有限[3]。随着赛博替尼的获批，中国MET外显子14跳跃突变NSCLC患者终于可以接受靶向药物了。

研究[4.5]显示cybotinib疗效明确，在可评价肿瘤缓解的患者中客观缓解率（ORR）为49.2%。无论病理类型、既往治疗线数以及是否存在脑转移，Cybotinib 均显示出优异的疗效。良好的肿瘤反应和疾病控制以及良好的整体安全性得到了证明。

上述病例中，患者年龄较大，有脑转移，但经过赛博替尼600mg/天的靶向治疗后，脑转移明显减少，目前病情得到良好控制，赛博替尼治疗MET14已被证实有效。外显子跳跃突变对脑转移患者的疗效。

专家评审

李彦教授：赛博替尼的疗效是明确的，克唑替尼出现病情进展后，继续使用赛博替尼有明显的获益。

该患者患有肺肉瘤样癌。肺肉瘤样癌是一种罕见的非小细胞肺癌。早期患者采取以手术为主的综合治疗。不幸的是，肺肉瘤样癌对放疗或化疗不敏感，并且容易复发。如果存在转移，预后很差，远远不能满足患者的治疗需求。患者在辅助治疗期间接受了辅助放疗和化疗，但很快出现转移。这也表明这些患者需要寻找更有效的治疗方案。

cybotinib治疗MET外显子14跳跃突变型肺肉瘤样癌或其他NSCLC亚型的II期临床试验结果显示，cybotinib在肿瘤反应评估集（TRES）中的ORR为49.29%。 (DCR) 为93.4%，中位PFS 为6.9 个月，中位OS 为12.5 个月[4.5]。

值得注意的是，在这项研究中，肺肉瘤样癌患者的比例高达36%，其中21%的患者出现脑转移。亚组分析显示，肺肉瘤样癌患者的ORR 为50.0%，DCR 为90%，中位PFS 为5.5 个月，中位OS 为10.6 个月；脑转移患者的ORR 为64.3%，OS 中位时间为10.6个月。 DCR 为100%，中位PFS 为7.0 个月，中位OS 为17.7 个月[4,5]。本研究提示沙沃替尼对于预后不良的肺肉瘤样癌和脑转移瘤患者具有明确的疗效。

截至目前，国内MET通路一直面临着“无药可用”的诊疗困境。该患者在辅助放化疗期间出现病情进展后接受了ALK 抑制剂克唑替尼的一线靶向治疗，但8 个月后出现脑转移。考虑到肿瘤耐药的可能性，患者接受了MET抑制剂赛博替尼作为二线治疗，病灶得到了很好的控制，尤其是脑转移瘤比以前变小了。该病例表明，即使对于克唑替尼治疗出现进展的患者，赛博替尼靶向治疗也可以成为一种选择。

分子检测技术的进步使医生能够选择更准确、有效的诊断和治疗方案，预计基因检测技术的不断进步将为精准治疗提供新工具，靶向“药物”将不断出现。肺癌患者数量。

评审专家介绍

李阳教授

医学博士、副主任医师

四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

四川省抗癌协会第二届鼻咽癌专委会常务委员

四川省预防医学会乳腺疾病防治青年委员会

四川省医学会乳腺疾病专家委员会青年委员

组织和参与多项国家及地方项目并获得两项专利

2010年四川大学青年校长

2017 美国克利夫兰医学中心访问研究员

2020年《PET/CT对头颈部肿瘤术后放疗的预测价值》入选华西期刊论文

通过案例介绍专家

高远主治医师

华西医院肺癌中心肿瘤科李阳医生团队

四川省肿瘤学会细胞基因编委会委员

成都市抗癌协会癌症营养与支持治疗专业委员会委员

成都市抗癌协会癌症治疗专家委员会青年委员

参考：

[1] 邹丽丽， 柯琪. 非小细胞肺癌靶基因及检测研究进展[J]. 四川解剖学杂志， 2020, 28(3):196-200.

[2] 周晔， 于岩. MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J]. 国际肿瘤学杂志， 2021, 48(6):366-369.

[3] Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. 东亚人群MET外显子14跳跃突变与其他驱动突变肺癌患者临床结局的综合分析[J]. 肺癌， 2017, 103: 82-89。

[4] 陆胜， 方杰， 李群， 剖腹探查标签， 2期研究[J]. 柳叶刀呼吸医学， 2021, 9(10): 1154-1164.

[5] Lu S, Fang J, Li X, et al. 沃利替尼治疗2MO MET外显子14跳跃突变(METex14+) NSCLC的最终OS结果和亚组分析[J]患者，Annals of Oncology, 2022, 33(S2) : S27。

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