柴胡的毒性用什么药来解毒，柴胡 有毒
chanong
|资料来源：邱惠新、张树民、舒乐新、李玉波。王志强， 王志强， 等. 柴胡毒性分析及影响因素研究进展[J]. 中草药， 2023, 54(18):6150-6159.
柴胡是一种常用中药，在我国已有2000多年的历史。柴胡味辛、苦，性微寒。归肝、胆、肺经。具有疏散降热、平肝解郁、升阳行气的功效[1]。随着柴胡的广泛应用，越来越多的柴胡剂型被开发出来，《中国药典》 2020年版收录了109个含柴胡的处方剂型。由柴胡组成的方剂很多，近150种传统方剂中均使用柴胡[2]。柴胡含有柴胡皂苷、挥发油、多糖、黄酮类、甾醇、香豆素、聚乙炔、多元醇、木脂素、脂肪酸、氨基酸、木糖醇、尿苷、腺苷和微量元素[3-5]。柴胡具有较强的药理活性，包括治疗疲劳和失眠、抗肿瘤、保肝、防辐射、改善阿尔茨海默病和抑郁症等[6-10]。在柴胡的长期临床应用中，偶有不良事件发生，其中以日本大规模小柴胡汤中毒引起的间质性肺炎最为严重。长期和过量摄入柴胡化合物或制剂会增加肝损伤的风险[11]。随着不良事件的增多，柴胡的毒副作用逐渐受到重视。柴胡引起的毒副作用包括肝毒性和神经毒性，其皂苷和挥发油是柴胡毒性的重要基础[12]。柴胡的毒性受柴胡给药时间、剂量、基质、产地、炮制方法、提取工艺等因素的影响[13]。本文主要对柴胡的毒副作用、主要毒性成分、毒副作用的影响因素、毒性原因分析、减毒策略等进行综述，以期为柴胡的安全用药提供参考。做。
1 柴胡毒性的初步认识柴胡是我国传统中药，首发于《神农本草经》，列为上品药。柴胡原名杉菜、地荀、楚胡，但直到《本草纲目》年才正式定名为柴胡[14]。柴胡的种类较多，记载于《中国药典》 2020年版的柴胡为伞形科植物Bupleurum chinense DC.或B. scorzonerifoliun Willd的干燥根[1]。前者俗称北柴胡，后者俗称北柴胡。在历代本草中，柴胡并没有被列为有毒中药，但在其应用过程中，柴胡的毒性逐渐被认识。古籍中也有反映，李祯在《医学入门》中记载：“命气亏虚者，阴火发汗者，若不慎服食，必死”[15]。苗希勇在《神农本草经疏》记录： “柴胡性升发，虚气升者忌用，呕吐及阴虚火旺者忌用。”[16]柴胡“生发，易耗肝阴肝血”的特性概括为“柴胡夺肝阴”。这种说法最早是林北海在张思农的《治暑全书》的序言中提出的。后来叶天士的《:010 -30000》也引用了这一观点，主张“柴胡夺肝阴”的观点，说明我们的祖先对柴胡的毒副作用已经有了初步认识。 [17]王学全在《临证指南医案·幼科要略》记录：“柴胡是治疗伤寒的重要药物，但不能用来泛化治疗发热症状。”主药并不能一概而论“”疟疾的其他途径，它是妇科大药，不能一概而论阴虚阳虚治疗。越是身体，越是由使用者来判断。”[18]王孟英在《重庆堂随笔》中写道“柴胡汤”的意见夺汗、肝阴”。[19]。近年来柴胡的副作用也时有发生，部分患者服用柴胡制剂或化合物后出现不同程度的损伤[20]。据相关临床报道，除日本发生大范围的小海胡汤中毒事件外，大多数患者服用小海胡汤后出现间质性肺炎[21]。有时，患者在服用口服药物和其他止补相关药物后还会出现其他副作用。固定服用胡体丸后出现不同程度的药疹和过敏反应[22-23]，服用小柴胡冲剂后出现皮肤过敏反应[24]，服用小柴胡汤和羊肉后出现各种严重的肝脏损害。丸剂[25-26]。
2 柴胡毒性研究柴胡在应用过程中会造成不同程度的毒性损害，其引起的毒副作用包括肝毒性、神经毒性、肺毒性、心肌损害、溶血毒性以及潜在的肾毒性等。
2.1 肝毒性肝毒性是柴胡引起的主要毒副作用，主要影响肝功能指标的变化，从而引起肝脏损害。肝毒性包括氨基酸含量变化、肝细胞转氨酶抑制、天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）异常升高、黄疸、肝炎、急性肝损伤、坏死和肝细胞损伤等，表现为[27]。然而，一些研究表明，柴胡引起的肝功能损伤在一定时间后可以逆转[28-29]。柴胡组合方引起肝损害的临床报道大多包括小柴胡汤，部分患者服用柴朴汤、柴岑汤、逍遥丸后出现不同程度的肝损害[30]。临床研究表明，柴胡及其化合物可引起肝脏损害。卢丽丽等[31]和黄伟等[32]研究了柴胡皂苷提取物和柴胡皂苷醇洗剂产品对大鼠的毒性作用，发现大鼠出现严重的肝损伤，肝功能指标恶化。发现肝细胞变化、器质性病变和肝细胞死亡表明柴胡可引起肝毒性。孙晓倩等[33]研究了柴胡醇提取物对肝纤维化大鼠模型的保护作用及其相关毒副作用，发现柴胡醇提取物0.9、1.8、3.6 g/kg引起大鼠肝纤维化。发现可以减少柴胡醇提取物3.6 g/kg可对大鼠造成器官损害，主要是肝脏损害，且肝损害已被证明是主要的毒副作用。综上所述，动物实验和临床研究表明，柴胡化合物、柴胡提取物、柴胡纯化品使用不当会造成不同程度的肝脏损害。肝毒性的机制主要有两种：（1）引起影响机体的氧化损伤，导致肝脏损伤；（2）通过影响能量代谢和改变体内蛋白质浓度途径影响肝脏，造成麻烦。孙蓉等[34]研究了长期大量给予大鼠柴胡醇水提取物引起的肝毒性损伤程度及其与氧化损伤的相关性，发现柴胡醇水提取物的途径大鼠肝损伤的原因是物理性的，与氧化应激后诱导脂质过氧化以及组织中活性分子巯基的丧失有关。 Li等[35]通过测定AST、ALT、乳酸脱氢酶（LDH）水平的变化，并通过测定血清和肝脏中总三酰甘油和胆固醇来确定肝毒性损害的程度，并确定对代谢的影响。发现肝脏损伤的机制，与能量代谢密切相关。损伤途径与脂质代谢、蛋白质代谢、大分子转运、细胞骨架结构、应激反应等集中途径相关，导致脂质代谢和脂质稳态受损，肝细胞膜通透性增加，导致肝细胞损伤。
2.2 神经毒性柴胡引起的神经毒性仅次于肝毒性，主要由柴胡皂苷引起急性毒性和认知功能�**现氐纳窬拘钥梢种粕窬惺嗟贾滤劳觥Ｉ窬拘缘某＜⒆窗ê粑铀佟⑿穆始涌臁⒓湫曰虺中猿榇ぁ⒃硕郝⑷现δ苷**约耙蛏窬惺嘁种贫贾碌乃劳觥Ａ俅惭芯恐校糠只颊叻缅幸Ｍ韬蟪鱿掷嗨粕窬拘缘闹⒆础＠钕畹萚36-37]采用经典的小鼠急性毒性试验方法，研究了柴胡皂苷在ig最大剂量和腹腔注射半数致死剂量下对小鼠的急性毒性。小鼠腹腔内浓度较高，对肝脏造成明显损害，并产生强烈的毒性反应。神经毒性是由神经元凋亡引起的，毒副作用的机制主要与神经营养因子受体细胞的损伤和死亡有关。秦等[38-39]旨在研究糖原合酶激酶-3/-catenin信号对精神皂苷d诱导的神经毒性的潜在调节作用及其对小鼠认知功能的影响，发现了柴胡皂苷成分。小鼠海马神经损伤导致认知功能�**８没瓶赡苡爰せ頿75神经营养因子受体细胞死亡信号、抑制酪氨酸受体激酶B信号有关。 Cheng等[40]发现柴胡皂苷通过增加细胞膜通透性和细胞内Ca2+浓度产生神经毒性，可导致培养的新皮质神经元凋亡和死亡。
2.3 肺毒性柴胡引起的肺毒性主要是指日本神贝子汤大规模中毒事件引起的间质性肺炎。间质性肺炎是肺炎的一种，主要是肺细胞壁因缺乏水分而干燥，出现炎症，出现发热、咳嗽等症状，严重时可导致死亡[41]。对于本次中毒事件中小柴胡汤是否直接导致间质性肺炎，不少研究者存在分歧，部分研究者认为属于“[42-43]”的范围。查阅相关文献发现，日本正斋子汤引起大规模中毒事件的主要原因如下：（1）患者服用正斋子汤时，存在中医证候的风险。被忽略了。 2）忽视给药时间和剂量，不少患者长期大剂量服用小白杜汤，造成肺部毒性；（3）没有具体分析患者病情而给药，造成小剂量单独服用引起毒性的风险。汤剂用量增多。
2.4 心脏毒性Wang等[44]和Jiang等[45]发现精神皂苷具有心脏毒性，对心肌细胞有完全的抑制作用。它与肌浆网/内质网钙腺苷三磷酸酶具有高分子对接亲和力，引起心肌损伤。细胞引起强烈的毒性反应。此外，柴胡皂苷a和柴胡皂苷d均可抑制新生大鼠心肌细胞在整个周期的存活，研究结果表明柴胡皂苷d的细胞毒性较强，而柴胡皂苷a的细胞毒性较弱。
2.5 肾毒性柴胡还具有潜在的肾毒性，引起肾脏中某些代谢物的变化。研究发现，急性肝损伤时的柴胡皂苷蛋白变化与急性肾损伤时的柴胡皂苷蛋白变化高度重叠，高剂量的柴胡皂苷可能具有潜在的肾毒性，有人提出存在肾毒性的风险。孙晓倩等[33]研究了柴胡醇提取物对大鼠的作用，发现柴胡醇提取物可引起大鼠肾脏损伤，同时还使血液中的尿素氮和肌酐水平升高。孙慧敏等[47]基于氢核磁共振波谱，比较了云杉醋制备前后的效果以及两种不同醋处理对毒性的影响，发现玉米醋制备前后均对云杉醋产生毒性。肾脏。我发现它有很大的影响。而醋柴胡配制后的醋对肾脏有毒性作用，体现在减少。可能与氧化应激、氨基酸代谢异常有关。
2.6 溶血毒性柴胡也具有溶血毒性，虽然目前关于柴胡溶血毒性的研究还很少，但也不容忽视。多种皂苷均具有溶血活性。柴胡中的五环三萜皂苷、精神皂苷d及其肠道代谢产物具有显着的溶血活性。它们引起毒性的主要方式是精神皂苷影响红细胞膜并引起溶血。毒性[28,48]。此外，不同种类柴胡皂苷引起的溶血毒性也不同。具体来说，精神皂苷d>精神皂苷a>精神皂苷b1[12]。
3、柴胡的有毒成分，柴胡的主要有毒成分是柴胡皂甙和柴胡挥发油，两者均可造成不同程度的肝脏损害和神经损害，柴胡皂甙可造成心脏损害，也可能引起溶血毒性。 3.1 精神皂苷精神皂苷是柴胡毒性的主要物质基础，精神皂苷的主要毒性成分主要是精神皂苷a、b、d等[49]。其中柴胡皂苷A和柴胡皂苷D毒性较大，其中柴胡皂苷D的神经毒性、心脏毒性和溶血毒性最强。黄伟等[50-51]研究了乙醇洗脱纯化的ig柴胡总皂苷分别对小鼠和大鼠的急性毒性，发现小鼠和大鼠全部死亡，表明柴胡皂苷是有毒物质之一。已被证明是根本性的。夏庆等[52]研究了精神皂苷A对健康酒精性脂肪肝斑马鱼的毒性作用，发现在生理和病理斑马鱼模型中均检测到5.62mol/L的精神皂苷A，发现对人体具有肝毒性。柴胡皂苷引起肝毒性的机制主要是通过氧化损伤破坏肝细胞或诱导肝细胞凋亡。李晓宇等[53-54]研究了精神皂苷a和d对正常人肝细胞的毒性作用，发现精神皂苷a和d在体外均具有肝毒性；我们发现它们的作用机制如下。氧化损伤机制通过降低超氧化物歧化酶的活性并破坏其细胞膜结构而导致细胞损伤和毒性。除了氧化损伤机制外，一些研究还探讨了柴胡皂苷a和d诱导细胞凋亡的机制，提示柴胡皂苷a和d通过诱导肝细胞凋亡而产生肝毒性[55-56]。
3.2 柴胡挥发油柴胡挥发油种类较多，成分复杂，主要有毒成分为柴胡毒素和乙酰柴胡毒素。柴胡挥发油也是柴胡毒性的物质基础之一，主要毒副作用是肝毒性。孙蓉等[57]研究了柴胡挥发油对大鼠、小鼠的急性毒性实验，发现柴胡挥发油引起的毒性症状为急性肝毒性，已被证明是有物质基础的。杨谦等[58]研究了长期服用0.19、0.28、0.42 mL/kg柴胡挥发油对大鼠的影响，发现柴胡挥发油显着影响血清和一氧化氮合酶活性大鼠的肝脏。我们发现它有可能增加组织、一氧化氮、肿瘤坏死因子-、白细胞介素-6 (IL-6) 和IL-10 水平均升高，导致肝细胞损伤和肝毒性。孙蓉等[59]研究挥发油对大鼠的损伤机制，发现挥发油可影响肝脏代谢，引起肝毒性，主要毒性损伤机制为氧化应激损伤和线粒体功能�**�
4 影响柴胡毒性的因素4.1 影响柴胡毒性的主要因素是时间、剂量、给药时间和剂量，临床研究中发现小柴胡汤剂或其他含19 g及以上的中药存在过量用药的情况。患者是发生肝病的高危人群，长期口服消暑汤可导致胆汁淤积性肝损伤、间质性肺炎，甚至死亡。黄伟等[60]和孙蓉等[61]分别研究了柴胡总皂苷醇洗脱液和柴胡挥发油对小鼠和大鼠的毒性作用，结果显示长给药时间和大剂量对小鼠有肝毒性。我发现了。对大鼠和小鼠的肝毒性显着增强，表明肝毒性的大小与给药时间和剂量有关。黄伟等[62]和黄友义等[63]对时间、剂量和毒性进行了实验研究，发现毒性的发生与时间和剂量有关。不同的给药次数和剂量影响柴胡引起的毒性，呈剂量依赖性，临床用药时应谨慎、合理用药。
4.2 柴胡基础知识柴胡的来源较多，包括编号为《王氏医案》的南柴胡、北柴胡，以及大叶柴胡、锥叶柴胡、藏柴胡等非药典品种。柴胡有不同类型。孙蓉等[64]通过紫外检测、高效液相色谱法以及经典急性毒性实验，研究了南柴胡和北柴胡的皂苷含量和急性毒性，考察了北柴胡的精神皂苷总量和精神毒性。发现皂苷含量很高。毒性强于南柴胡，北柴胡的毒性强于南柴胡。初步得知，不同碱柴胡的主要化学成分的含量和毒性也不同，且毒性与含量存在一定的相关性，柴胡碱也影响毒性。
4.3产地：柴胡产地较多，分布于山东、辽宁、河南、山西等地，但由于柴胡的产地不同，柴胡的主要有毒成分柴胡皂苷的含量也不同。含量不同，毒性也不同。黄伟等[65]在实验研究中发现，不同产地的柴胡总皂苷、柴胡皂苷醇水提物、柴胡皂苷a含量不同，毒性水平也不同。常柏金等[66]对不同产地的柴胡进行研究，首次将柴胡的功效和成分结合起来，建立了评价柴胡质量等级的方法，并从不同产地的柴胡中发现了精神皂苷。和d 不同。 Wang等[67]利用高效液相色谱-质谱联用和气相色谱-质谱联用技术结合多元统计分析测定了不同来源的精神皂苷和挥发性化合物的含量，我们研究了其影响，发现如下：内容因产地而异。刘坤耀等[68]采用气相色谱法和紫外可见分光光度法研究了不同产地柴胡药用原料的质量和柴胡挥发油成分的含量，及其挥发油从柴胡药用中提取的挥发油不同产地的原料，柴胡的含量和主要成分差异很大。总之，我们表明不同的来源会影响柴胡有毒成分的含量，从而影响柴胡的毒性。使用柴胡时应考虑不同产地的影响。
4.4炮制炮制是中药研究中常用的方法，柴胡的主要成分柴胡皂苷含量在炮制前后发生变化，炮制工艺的差异影响柴胡皂苷及挥发性成分的含量发生，并发生变化。于毒性。研究表明，醋的化学成分在生产前后发生变化，醋的类型也会影响加工效果[69-70]。还有一项研究是利用高效液相色谱法和经典的急性毒性实验，研究南、北柴胡不同炮制品中精神皂苷a的含量以及不同炮制品的急性毒性。南胸肉中含有柴胡皂苷A，含量及急性毒性顺序为生品>蜜烤品>醋/酒烤品>炒菜食品各种加工品中柴胡皂苷A含量顺序为生品>醋烤品>酒烘焙食品>蜂蜜烘焙食品>炒食品[71-72]。这就说明柴胡炮制前后不同的炮制工艺影响了精神皂苷的含量，从而引起柴胡毒性的变化。
4.5 不同的提取技术柴胡皂苷常用的提取方法包括醇提取、水提取和醇-水提取。孙蓉等[73]采用水提取、60%乙醇提取、60%乙醇水提取三种方法制备柴胡不同炮制品的提取物，发现不同提取工艺对柴胡不同炮制品的影响对加工产品进行了研究。我们在考察其主要成分柴胡皂苷a的含量以及各种加工品的急性毒性时发现，60%乙醇-水提取工艺中柴胡皂苷a的含量最高，毒性也最大。事实证明。黄薇等[74]通过经典的急性毒性实验研究了南柴胡和北柴胡的水提取物和醇提取物对小鼠的影响，发现北柴胡的毒性比南柴胡的毒性更强。柴胡的醇提取物比水提取物毒性更大。卢丽丽等[75]研究了柴胡不同成分对大鼠肝毒性和氧化损伤机制的影响，发现柴胡不同成分可引起大鼠肝毒性损伤；我们发现酒精提取物可引起肝毒性损伤。它含有更多的成分，并且比水提取的成分更昂贵。综上所述，不同的提取工艺对柴胡的毒性有一定的影响，表明柴胡应用过程中应合理选择提取工艺。
4.6 各种纯化工艺除上述影响因素外，纯化工艺也影响柴胡的毒性。常见的纯化工艺是不同浓度的乙醇洗脱液和水洗脱液。李素军等[76]研究了不同纯化工艺对柴胡皂苷含量和急性毒性的影响，采用D101大孔树脂进行吸附，柴胡皂苷a的含量在用70%乙醇洗脱时最高。对小鼠急性毒性作用最大。黄伟等[77]通过经典的急性毒性实验比较了不同纯化工艺的有毒成分丁必乐皂苷的浓度，发现酒精洗脱的纯化样品中丁必乐皂苷对小鼠的急性毒性为次于布普鲁里。虽然提取物具有较高的急性毒性，但柴胡皂苷的水洗出液的毒性最低。不同的纯化工艺表现出不同的洗脱效果和毒性水平。
5 柴胡引起毒性的原因分析5.1 剂量和时间毒性综合有关柴胡毒性的文献可以得出，在柴胡临床应用过程中，时间和剂量与柴胡的毒性密切相关。如果患者长期过量服用柴胡相关制剂，可能会出现各种副作用，增加患者肝损伤的风险。其次，从柴胡剂量-时间-毒性实验研究总结（表1）可以看出，随着精神皂苷和挥发油剂量的增加和时间的增加，对动物的肝脏损害越来越大你可以预见事情将会变得严重。
5.2 配伍不当和配制不当正确的配伍可以提高柴胡引起的肝损伤的风险，并降低柴胡的毒性。但违反配伍禁忌或配伍不当，会增加柴胡引起毒副作用的风险。柴胡加工前后以及采用不同的加工工艺，精神皂苷的含量会发生变化，从而影响柴胡的毒性，甚至加工不当也可能增加柴胡的毒性。
5.3 人为因素造成柴胡毒性的人为因素主要包括以下几点：（1）对柴胡的认识不够全面，潜意识中认为中药无毒；（2）现行柴胡相关说明书制剂包括：对柴胡毒性的警示不够全面，导致柴胡使用不够谨慎；（三）相关医护人员没有根据患者症状认真用药，影响自身情况，从而增加患者长期过度用药的风险；[78-79]
6 柴胡解毒策略柴胡毒性研究发现，柴胡可以通过配伍、加工、抑制关键酶等方式减弱其毒性。首先是由于相容性而降低了毒性。柴胡可以与其他中药合用，以达到减毒的目的。刘庆松等[17]通过研究发现柴胡与甘草、白芍、当归相配。黄芩关系密切，甘草与白芍关系密切，白芍、当归、黄芩中含有多种拮抗柴胡肝毒性的成分。这就说明甘草、白芍、土木、黄芩、柴胡等配伍可以通过多种机制达到改善肝功能损伤、减轻毒性的目的。其次，关于通过治疗减轻毒性，柴胡的毒性根据治疗前后以及治疗方法的不同而不同，因此有可能通过治疗减弱毒性。孙慧敏等[47]研究发现，用醋制成的柴胡的毒性比生品低，而且用陈醋制成的柴胡对肝肾代谢的影响比用米醋制成的柴胡小。醋柴胡可减少柴胡引起的毒副作用。除了通过配伍和加工减毒外，还可以通过抑制关键酶来实现减毒。磷脂代谢和胆汁酸代谢受损是精神皂苷d引起肝损害的重要特征。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）影响精神皂苷d引起的肝损伤中的磷脂和胆汁酸代谢。在肝毒性中起重要作用。伤害[80]。研究表明，Z-VAD-FMK 作为广谱caspase 抑制剂，可以降低caspase 的活性，显着逆转精神皂素d 引起的炎症[81]，并且Z-VAD-FMK 可以抑制半胱天冬酶并减少炎症。增强活性，从而减少精神皂苷d引起的肝脏损伤。
7 结论与展望柴胡是我国传统中药，在使用中表现出独特的价值，但随着临床的广泛应用，其毒性逐渐引起人们的关注。通过查阅文献，我们总结了柴胡的毒副作用、毒性原因、影响因素以及减毒策略（图1）。结果我们发现，目前对于柴胡毒性的研究还很缺乏。首先，目前关于柴胡引起的毒副作用的临床报道很少，也没有确凿的证据证明柴胡在临床使用过程中会引起严重的毒副作用。其次，目前对于柴胡在体内的毒副作用相关的具体代谢过程和代谢产物的研究还很少。
关于柴胡的毒性还需要进行大量研究。 (1)应加强柴胡类药物的基础监测，观察临床毒副作用；(2)有毒中药的配伍和炮制在有毒中药的开发和应用中发挥重要作用。随着现代科技的发展，对柴胡的适宜性和加工性进行进一步的研究，可以更好地达到减毒的目的，因为它对柴胡的毒性有很大的影响。（3）分子生物学需要基础研究运用多组学技术、网络药理学等方法对其具体毒性靶点、代谢过程、代谢产物等进行详细研究，提供参考和保证。更好的临床医学。