乳腺癌基因检测her2，乳腺癌her2基因检测方法不包括

作者：刘诗伟，四川省肿瘤医院乳腺外科

资料来源：癌症信息

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解读ASCO 2018“HER2阳性乳腺癌新辅助治疗领域”三项研究：精准的基因诊断如何帮助临床实现最高的pCR率？“去化疗”新辅助治疗如何帮助开展姑息治疗研究？

在ASCO 2018的新辅助治疗部分，三项关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的研究引起了作者的极大兴趣。 HER2阳性乳腺癌一直引领着新辅助治疗概念的发展。这三项同质研究逐步提出了两个有希望的发展方向。首先，精准基因诊断的价值需要在临床中得到足够的重视。在目前的抗HER2治疗水平下，依靠准确的基因诊断可以实现70-80%的pCR率。其次，准确基因诊断的价值应引起对新辅助“姑息”治疗研究的足够重视。基于基因诊断，预计未来HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中40%~50%将采用“停化疗”的方式进行。

摘要580：NSABP B-41 系列研究：HER2 阳性乳腺癌内在亚型与病理完全缓解(pCR) 和长期预后的相关性。

背景和目标：NSABP B-41 研究招募了529 名HER2 阳性乳腺癌患者，并将他们随机接受新辅助化疗加三种不同的靶向治疗（曲妥珠单抗、拉帕替尼与两者的组合）。虽然三个亚组的pCR率没有统计学差异，但获得pCR的患者的总生存期（OS）显着高于未获得pCR的患者，非常好。本研究基于NSABP B-41 纳入人群，旨在分析HER2 阳性乳腺癌基因分型与临床结果之间的相关性。

方法：使用“RUO-PAM50”代码集（NanoString Technologies）确定基本基因型。我们将pCR 定义为ypT0/isypN0（乳房和腋窝淋巴结无残留浸润性癌，乳房内无残留DCIS），并使用上下文表分析来解释不同类型之间pCR 率的差异。采用Kaplan-Meier曲线和Cox回归分析比较不同类型之间无事件生存期（EFS）和OS的差异。

[结果] 在271 例HER2 阳性乳腺癌中，197 例（73%）为HER2 富集型（97 例为ER 阴性，100 例为ER 阳性），26 例（10%）和23 例（10%）为基底样乳腺癌。基底样型（8%）、Luminal A型、Luminal B型25例（9%）。 HER2富集的pCR率为61%，其中69%为ER阴性，53%为ER阳性。 HER2富集型的pCR率显着高于其他亚型（Basal样型和Luminal A/B型）（61% vs 26%，P <0.001）。对于HER2 增强型，含曲妥珠单抗方案的pCR 率显着高于单独拉帕替尼（67% vs. 49%，P=0.02）。 Basal-like 型的pCR 率高于Luminal A/B 型（38.5% vs. 13%-24%）。基底样型的长期预后比HER2 富集型和Luminal A/B 型差（5 年EFS=0.724，[0.506 - 0.858]，P=0.28；5 年OS=0.808，[0.598 - 0.915]]，P=0.005）。对于HER2 富集类型，三个不同靶向治疗亚组之间的EFS 和OS 没有发现统计学差异。

结论：HER2 富集亚型是预测抗HER2 治疗疗效的有用亚型，对基于曲妥珠单抗的治疗具有更大的益处。需要进一步研究来确定基因诊断为其他基本类型的HER2 阳性乳腺癌是否需要抗HER2 治疗。考虑到本研究样本量小、预后事件少的缺点，长期预后的相关结论还需要更多类似研究的支持。

摘要e12634：新辅助化疗联合双靶向治疗（曲妥珠单抗+ 帕妥珠单抗）治疗HER2 阳性早期乳腺癌：不同的PAM50 基因特异性亚型表现出不同的病理完全缓解(pCR) 率。

背景与目的：本研究纳入通过免疫组织化学（IHC）诊断的HER2阳性乳腺癌，利用PAM50基因表达分析确定必要基因型，并结合双靶向治疗（曲妥珠单抗），比较不同类型的新辅助化疗。与曲妥珠单抗组合相比，抗+帕妥珠单抗的获益率）。

方法：连续纳入219例经IHC诊断的I-IIIC期HER2阳性乳腺癌患者，A组（N=128）患者接受新辅助化疗联合曲妥珠单抗，B组（N=91）接受新辅助化疗。双靶向治疗组合（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。 PAM50 基因表达分析用于确定基因的必要性。采用卡方检验比较不同类型间pCR率的差异（pCR的定义不明确，原摘要仅列出评估范围为乳腺+腋窝淋巴结），多因素分析采用Logistic回归。

结果：纳入患者的临床病理和基因型特征见表1。在总体人群中，新辅助化疗联合双靶向治疗的pCR 率显着高于联合曲妥珠单抗（66% vs 39%，P=0.0002）。对于HER2 增强型，双靶点联合治疗的pCR 率显着高于曲妥珠单抗联合治疗（77% vs. 50%，P=.002）。在Luminal型中，双靶点联合治疗的pCR率显着高于曲妥珠单抗联合治疗（54% vs. 11%，P=0.0007）。在整个人群的多变量分析中，较高的pCR 率与联合双靶向治疗显着相关（P=0.00015，OR=3.22），但与临床病理特征无关（P <0.05）。亚组分析显示，较高的pCR 率与HER2 富集（P=0.00168，OR=3.11）和Luminal（P=0.0045，OR=23.35）联合双靶向治疗显着相关。

结论：本研究中，新辅助化疗联合双靶向治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗富含HER2的乳腺癌取得了最高的pCR率。在Luminal型中，联合双靶点治疗较联合曲妥珠单抗可显着提高pCR率。

摘要509：TBCRC006/023和PAMELA试验的协作分析研究：HER2富集基因内在亚型（intrinsic subtype）和ERBB2 mRNA表达水平与HER2阳性早期乳腺癌新辅助双靶向治疗（曲妥珠单抗）相关。+ERBB2+ ）和帕替尼（无化疗）的病理完全缓解（pCR）率）。

背景和目的：在HER2阳性乳腺癌中，HER2富集基因必需亚型的特点是ERBB2及相关基因的高表达。本研究回顾性分析了TBCRC006/023 和PAMELA 研究人群，旨在分析HER2 富集mRNA 和/或ERBB2 mRNA 表达水平在预测pCR 率中的价值。

方法：所有纳入病例均为早期HER2阳性乳腺癌，接受新辅助双靶向治疗（曲妥珠单抗+拉帕替尼，不化疗）。激素受体阳性患者接受来曲唑或他莫昔芬内分泌治疗。 TBCRC006 试验(NCT00548184) 入组了66 名患者，接受12 周的治疗；TBCRC023 试验(NCT00999804) 随机入组97 名患者接受12 或24 周的治疗；PAMELA 试验(NCT01973660) 入组了151 名患者，接受18 周的治疗。本研究中pCR定义为ypT0/is（乳腺无残留浸润癌，可能残留DCIS，评估范围不包括腋窝淋巴结）。使用基于nCounter 的PAM50 预测器确定必需基因类型并测量ERBB2 mRNA 表达水平。

结果：分析中包含的265 个肿瘤中有65.7% 富含HER2。 HER2 富集型的pCR 率显着高于非HER2 富集型（35.1% vs 9.9%，比值比[OR]=4.92，95% CI 2.31-10.50，P <0.001）。 ERBB2 mRNA 高水平组的pCR 率显着高于ERBB2 mRNA 低水平组（36.1% vs. 8.2%，OR=6.51，95% CI 2.96-14.31，P <0.001）。 84.0% ERBB2 mRNA 水平高的患者HER2 富集，而ERBB2 mRNA 水平低的患者中有46.0% HER2 富集。 HER2高浓度/ERBB2 mRNA高水平型、非HER2高浓度/ERBB2 mRNA高水平型、HER2高浓度/ERBB2 mRNA低水平型和非HER2高浓度/ERBB2 mRNA低水平型的pCR率类型为分别为45.0%、16.1%、10.8%、6.7%。在多变量分析中，高水平的HER2 富集/ERBB2 mRNA 是高pCR 率的独立预测因素（调整后OR=6.0，95% CI [3.1-11.8]，P <0.001）。

结论：结合分析HER2 富集亚型和ERBB2 mRNA 表达水平可以更好地确定HER2 阳性乳腺癌对抗HER2 治疗的敏感性。近50% HER2 富集/ERBB2 mRNA 高乳腺癌接受了“无化疗”新辅助治疗并实现了pCR。未来，此类患者有望在新辅助治疗中接受合理的“姑息”治疗。

评论：

研究背景：

对于乳腺癌新辅助治疗，传统概念是降期以保留乳腺或提高根治性手术的切除率。该适应症的选择遵循新辅助治疗后手术“步进”的治疗理念，依赖于新辅助治疗“步进”疗效的确定。在判定新辅助治疗疗效的标准中，“降期至0期”或病理完全缓解（pCR）已成为研究最广泛的指标。在随机对照试验中，实验组和对照组之间pCR率的改善尚未与同一实验组和对照组之间随访预后（EFS/OS）的改善建立线性关系。 pCR 率仍处于实验水平，不能用作预后（EFS/OS）的替代终点[1-3]。然而，在临床实践中，重点关注获得pCR的乳腺癌患者的预后。目前，高质量的循证医学证据表明，pCR患者的预后明显优于未pCR患者[3]。在患者层面，新辅助治疗后pCR或非pCR的确定为预测分层患者的预后提供了一些信息[3]。

新辅助治疗疗效差异带来的预后分层，让很多学者思考以下两个问题：1.如何提高新辅助治疗的PCR率？我该怎么办？2.能否达到满意的pCR率通过降低新辅助治疗水平？哪些患者可以通过接受新辅助“姑息”治疗达到pCR？你能达到吗？

这里解读的三项研究重点关注HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，并为从基因诊断角度解决这两个问题提供了进一步的思路。

研究意义1：根据基因诊断，大约30% 的HER2 受体阳性乳腺癌属于Luminal 型或Basel 型乳腺癌。

基因表达分析将乳腺癌分为四种内在亚型：Luminal A、Luminal B、HER2 富集型和Basal 样型。该分类不仅实现了乳腺癌的准确诊断，而且代表了乳腺癌的生物学特征。长期预后[4, 5]。临床替代分类选择易于检测的免疫组化指标（如ER、PR、HER2）对乳腺癌进行分类，旨在与基本遗传分类取得良好的一致性。然而，高质量的循证医学证据表明，免疫组化替代分型无法在基因水平上实现准确诊断，不一致率高达50% [6] 。

这项解释性研究的第一个启示是：HER2 阳性乳腺癌（临床测试中HER2 受体蛋白呈阳性）存在于不同的遗传亚型中。所有三项研究均使用PAM50 基因表达分析来确定基本基因型。在研究1 的271 例HER2 阳性乳腺癌中，197 例(73%) 为HER2 富集，26 例(10%) 为Basal 样，23 例(8%) 为Luminal A，25 例为HER2 富集。 (9%)是Luminal A型，而这个是Luminal B型。在研究2 的219 例HER2 阳性乳腺癌病例中，141 例（64%）具有高HER2 浓度，其中34 例（16%）为Luminal B，29 例（13%）为Luminal A，12 例（6%）为Luminal A。类Basal型（数据参见汇总表1）。在研究3 的265 例HER2 阳性乳腺癌病例中，174 例(65.7%) HER2 富集。

总结这三项研究，755 例HER2 阳性乳腺癌中有512 例(68%) 富含HER2，其余32% 分布在管腔型和巴塞尔型之间。考虑到临床实践，可以假设约30%的HER2阳性乳腺癌并非HER2富集，不以HER2相关基因高表达为特征，甚至可能是管腔型或巴塞尔型。对于这类HER2受体阳性但不富含HER2的乳腺癌，抗HER2疗法和化疗的益处需要进一步研究。

研究意义2：基因诊断富含HER2的乳腺癌的pCR率可能达到70-80%

在新辅助治疗领域，不同临床替代乳腺癌分类之间的pCR率差异很大，而HER2阳性乳腺癌是容易出现高pCR率的亚型[3]。 2014年，术前乳腺癌国际工作组协作临床试验（CTNEoBC）纳入了10项随机研究，共涉及9,440名新辅助乳腺癌患者，其中包括（无浸润）。 ）残留癌（乳腺残留DCIS），1,172例仅接受新辅助化疗的HER2阳性乳腺癌患者中pCR率为23.0%，749例接受新辅助化疗的HER2阳性乳腺癌患者中pCR率为23.0 %。与曲妥珠单抗的联合率为40.3%[3]。 2012年NeoSphere II期临床试验纳入了417例HER2阳性乳腺癌，pCR定义为ypT0/is（乳腺无残留浸润性癌，可能残留DCIS，纳入评估范围）。定义为（不）。新辅助化疗联合双靶点（多西他赛+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）组包括107例患者，pCR率为45.8%（95% CI=36.1%55.7%）[7]。 2017年，GeparSepto的III期临床试验入组了接受新辅助化疗（紫杉烷，随后表阿霉素+环磷酰胺）联合双靶向治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的HER2阳性乳腺癌患者。本研究将pCR定义为ypT0ypN0（乳腺及腋窝淋巴结无残留浸润癌，乳腺无残留DCIS），229例HER2阳性乳腺癌患者的pCR率为57.8%（95% CI ）。 做过。=53.0% - 62.7%）[8]。总结以上研究，我们发现HER2阳性乳腺癌的pCR率从20%增加到60%。这取决于两点：1.抗HER2治疗的进展，双靶点治疗优于单靶点治疗；2.联合化疗方案的优化。除了治疗进展之外，是否还有其他研究方向可以为提高HER2 阳性乳腺癌的pCR 率提供进一步的思路？

这项解释性研究的第二个发现是：依靠基因诊断，可以在HER2 阳性乳腺癌中诊断出富含HER2 的乳腺癌，并且与高水平新辅助化疗相结合，可以产生更高的pCR 率。一项对197 名HER2 高乳腺癌患者进行的研究，接受了含有曲妥珠单抗或拉帕替尼的新辅助化疗。在本研究中，pCR 定义为ypT0/isypN0。曲妥珠单抗组的pCR率显着高于拉帕替尼组。替尼组（67% vs. 49%，P=0.02）。尽管研究2摘要没有详细说明pCR的定义，但可以将其定义为ypT0/isypN0或ypT0ypN0。 88 名富含HER2 的乳腺癌患者接受新辅助化疗和曲妥珠单抗后，pCR 率为50%。 53例患者接受新辅助化疗和曲妥珠单抗联合治疗，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗富含HER2的乳腺癌的pCR率为77%（P=0.002）。

基于上述研究，通过精确定义的HER2富集基因分型，新辅助化疗与曲妥珠单抗的联合治疗有望实现60-70%的pCR率。 %. 预计PCR 率为70-80%。提高HER2 阳性乳腺癌的pCR 率不仅取决于抗HER2 治疗的进展，还取决于通过基因诊断进行的准确分类。

研究意义3：大约40-50%的HER2富集且ERBB2 mRNA高表达的患者未来预计将接受“去化疗”的新辅助“降级”治疗。

在HER2阳性乳腺癌的术前治疗领域，新辅助化疗联合抗HER2治疗是标准治疗。 2012年，NeoSphere II期临床试验的一组患者仅接受新辅助双靶向治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），未进行术前化疗，最终pCR率为16.8%（95% CI=10.3%至25.3%）。 ）[7]。这向学术界和临床实践表明，足够水平的抗HER2 治疗可以使一些HER2 阳性乳腺癌免于化疗。如何寻找此类患者成为后续研究的热点。 2017年，PAMELA II期临床试验入组了151名HER2阳性乳腺癌患者，全部接受了18周的新辅助双靶向治疗（曲妥珠单抗+拉帕替尼，不进行化疗）。激素受体阳性肿瘤患者接受了额外的治疗。使用来曲唑或他莫昔芬进行内分泌治疗。本研究中，pCR定义为ypT0/is，总体pCR率为30%。研究人员使用PAM50基因表达分析来确定基本基因型，发现101例HER2富集乳腺癌的pCR率为41%（95% CI=31% - 51%）；50例非富集乳腺癌的pCR率为41%（95% CI=31% - 51%）。 HER2 为10%（95% CI=4% - 23%）（OR=6.2，95% CI=2.3 - 16.8，P=0.0004）[9]。 PAMELA 研究表明，基因诊断的HER2 富集亚型是未来可能在HER2 阳性乳腺癌“姑息”新辅助治疗研究中受益的类型。

研究3是基于TBCRC006/023和PAMELA研究人群的联合分析，其中所有HER2阳性乳腺癌患者均接受仅含曲妥珠单抗和拉帕替尼的新辅助双靶向治疗（无化疗）。研究人员利用PAM50分析其基因表达量和ERBB2 mRNA表达水平，并将pCR定义为ypT0/is。 HER2高浓度/ERBB2 mRNA高水平型、非HER2高浓度/ERBB2 mRNA高水平型、HER2高浓度/ERBB2 mRNA低水平型和非HER2高浓度/ERBB2 mRNA低水平型的pCR率类型为分别为45.0%、16.1%、10.8%、6.7%。在多变量分析中，高水平的HER2 富集/ERBB2 mRNA 是高pCR 率的独立预测因素（调整后OR=6.0，95% CI [3.1-11.8]，P <0.001）。

研究3 和PAMELA 研究表明，HER2 阳性乳腺癌的“降级”新辅助治疗具有研究潜力。基于PAMELA研究，研究3进一步表明，大约40-50%的HER2富集和ERBB2 mRNA表达水平较高的患者未来有望避免化疗。

研究缺陷：

1. 在研究1 中，在HER2 富集的患者中，两种含曲妥珠单抗方案的pCR 率显着高于单独拉帕替尼的pCR 率（67% vs. 49%，P=.02）。 5年随访期间，三个亚组的EFS/OS没有统计学差异。应该强调的是，当比较含曲妥珠单抗（包括单独曲妥珠单抗和曲妥珠单抗加拉帕替尼）和单独拉帕替尼的2 组之间的pCR 率时，获得了统计学上显着的结果。但三组比较的5年EFS/OS存在差异，本研究未发现统计学差异。研究1总结没有报告三个富含HER2的亚组之间pCR率的比较，也没有报告两个含曲妥珠单抗组和单用拉帕替尼组之间5年EFS/OS的比较，未报道。这是缺陷1。因为这种类型的比较令人困惑且难以解释。也就是说，随机对照试验中亚组间pCR 率改善与亚组间最终预后改善之间的相关性。事实上，这种相关性的证明属于pCR“替代终点”的理论范畴。从现有研究来看，目前的pCR率水平仍大多处于20-50%的水平，但随机对照试验中亚组间pCR率的显着改善很容易获得，并且通常最终转化为亚组间预后的改善。然而，现代乳腺癌治疗的EFS/OS已经达到非常高的水平（80-90%水平），这种预后改善是否达到统计学意义将取决于入组患者的生存率，需要考虑很多因素，例如至于贵不贵。风险预测和样本量、年龄是否足够、随访时间是否足够长等。这也反映出本研究的第二个缺陷。小样本量会导致较少的预后事件，并且亚组之间pCR 率的令人兴奋的差异通常只能转化为EFS/OS，而无法达到统计学上显着的益处。

2. 研究2中，管腔新辅助化疗联合双靶点（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的pCR率高于单靶点曲妥珠单抗（54% vs. 11%，P=0.0007）。多变量分析还显示较高的pCR 率。与双靶点联合治疗显着相关（P=0.0045，OR=23.35）。因此，本研究得出结论，在Luminal型中，联合双靶向治疗较联合曲妥珠单抗可显着提高pCR率。理解这个结论需要详细分析摘要表1的数据，其中双靶治疗组只有28例Luminal型病例（54% pCR率）和35例Luminal型病例，可以看到只有两种情况。单一目标组（pCR 率为11%）。从统计学上来说，使用如此少量亚组的多变量分析的有效性值得怀疑，并且多变量分析的结果在统计上具有边际显着性（P=0.0045，OR=23.35，未报告置信区间）。这反映了该研究的一个重大缺陷，该研究排除了占最大比例的富含HER2的类型，并且其他亚型乳腺癌的病例代表性不足。比较HER2 贫乏亚型之间的pCR 率很难得出抗HER2 治疗的明确疗效信息。对于HER2 阳性乳腺癌，Luminal 双靶点治疗明显优于单靶点抗HER2 治疗，这一趋势需要大样本研究证实。然而，这种趋势提出了值得考虑的问题。 HER2受体蛋白阳性/非HER2富集型能否通过提高靶向治疗水平来提高抗HER2治疗的疗效？

3. 所有三项研究都取得了令人印象深刻的pCR 率水平。但必须强调的是，判定新辅助治疗疗效的标准是pCR率，采用不同的pCR定义将直接影响研究结果。研究1使用了更严格的pCR定义（ypT0/isypN0）；研究2摘要没有详细解释pCR定义，无法确定是ypT0/isypN0还是ypT0ypN0；研究3使用了最容易获得的定义高PCR 率(ypT0/isypN0)。为了横断面比较新辅助治疗的疗效，新辅助治疗的研究应该采用统一的pCR定义，或者使用多种普遍接受的定义来估计pCR率，并且必须报告水平。为了保障新辅助治疗研究的“降级”，使用ypT0/is定义有助于获得高pCR率，激发研究人员积极性并促进研究和开发。

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参考

[1] Berruti A, Amoroso V, Gallo F, et al. 病理学完全缓解： 作为乳腺癌患者新辅助治疗后临床结果的潜在替代品，29 项随机前瞻性研究的荟萃回归. J. Clin. Oncol. 2014 ；32:388391。

[2] Korn EL, Sachs MC, McShane LM. 评估病理完全缓解作为早期乳腺癌试验水平替代终点的临床研究中的统计争议：