中枢神经系统脱髓鞘疾病强化病灶持续多久，脱髓鞘疾病可以治愈吗

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作为青壮年中枢神经系统炎症和神经退行性损伤的主要原因之一，脱髓鞘疾病的病理特征非常明显，主要是由于围绕中枢神经系统轴突的有髓鞘，或树突状胶质细胞的损伤。脱髓鞘疾病种类繁多，主要包括多发性硬化症(MS) 和视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。随着研究人员对该疾病发病机制的了解不断加深，疾病修饰疗法（DMT）应运而生，并显着改善了MS 和NMOSD 患者的预后。近年来，批准用于治疗DMT的药物数量不断增加，且由于该疾病需要长期治疗，可用药物数量不断增加，药物的长期疗效和安全性也随之提高。变得越来越重要。请注意。 2023年在中国申报上市的多发性硬化症治疗药物ocrelizumab的长期疗效和安全性数据公布，国内首个获批的NMOSD治疗药物Satelizumab也首次上市。长期治疗研究数据已发表。接下来，让我们系统回顾一下这两种药物的长期疗效和安全性的研究进展。

多发性硬化症研究进展根据2020 年的统计数据，多发性硬化症是最常见的脱髓鞘疾病，全球约有280 万名患者[1]。根据天津医科大学总医院2022年公布的数据，中国约有14,000-70,000名多发性硬化症患者[2]。对于中国多发性硬化症患者来说，干扰素是2018年之前唯一可用的DMT药物[2]。到2018年，《第一批罕见病目录》的上市[3]加速了治疗MS的DMT药物的上市。同年，口服DMT药物特立氟胺获批上市，并在未来五年内批准其他几种DMT药物上市。除上述获国家药监局批准的DMT药物外，全人源化抗CD20单克隆抗体奥瑞珠单抗近日也已获药审中心受理上市申请。 2017年3月，ocrelizumab首次在美国获批，此后已在全球95个国家获得上市许可。目前全球有超过300,000 名多发性硬化症患者正在接受ocrelizumab 治疗。在欧盟多发性硬化症治疗和研究委员会与美国多发性硬化症治疗和研究委员会第9次联席会议（ECTRIMS-ACTRIMS 2023）上，研究人员宣布，OPERA I/发表了一项为期10年的长期研究。 II 和ORATORIO. 后续数据[4]。根据研究数据，经过ocrelizumab 连续治疗10 年后，近80% 的复发性MS (RMS) 患者没有进展，相对风险降低了23%。 91.9% 的RMS 患者无需协助即可行走，相对风险降低42%。对于原发性进展型多发性硬化症（PPMS）患者，用ocrelizumab持续治疗10年后，超过三分之一的患者没有表现出疾病进展，相对风险降低了26%，并且80.4%的患者不需要坐轮椅。相对风险降低30%。 Ocrelizumab 十年治疗疗效数据从长期安全性的角度来看，研究人员分析了13 项临床研究中6,155 名MS 患者的十年数据[5]。总体而言，ocrelizumab 在长达10 年的随访中表现出稳定且良好的安全性，并且在所有RMS 和进展性MS (PMS) 患者中的不良事件发生率一致。此外，无论IgG 水平如何，RMS 组和PMS 组的严重感染发生率随时间推移均较低且稳定。导致停药的不良事件很少见，且与严重感染无关。 10年的安全性随访数据值得注意，考虑到MS患者在育龄妇女中占很大比例，研究人员发现奥瑞珠单抗治疗对妊娠结局和新生儿的影响是显着的，我们也进行了调查。 ECTRIMS-ACTRIMS 2023 会议[5]。该研究分析了1145 份妊娠结局报告，其中512 份有子宫内暴露于ocrelizumab 的情况，351 份没有子宫内暴露，其余282 份有未知暴露。总体而言，所有妊娠的活产率为83.6%，ocrelizumab 暴露组为84.2%，未暴露组为88.3%。在自然流产率方面，暴露组和未暴露组分别为7.4%和9.1%，在严重先天异常方面，两组相似，分别为1.6%和1.3%，均低于两组组。它也很低。每年占总人口的%2%，严重出生缺陷的出生率为4%。 ocrelizumab 治疗对妊娠结局的影响是明确的，与MS 患者和普通人群的流行病学数据相比，子宫内ocrelizumab 暴露不会增加不良妊娠或婴儿结局的风险。

NMOSD 研究的进展始于1894 年报告的第一个病例。在接下来的110 年里，NMOSD 被认为是MS 的一个亚型[6]。到2004年，美国梅奥诊所的研究人员在NMOSD患者的血清中发现了针对水通道蛋白4（AQP4）的特异性抗体[7]，随后在经典MS患者的血液中发现AQP4不存在[8]。这些具有里程碑意义的发现共同支持NMOSD 和MS 是不同且独立的疾病。到2007年，NMOSD的概念被正式提出[9]。我国NMOSD的患病率尚不清楚，但估计NMOSD的年发病率为0.278/10万，每年约有4,000例新发病例[10]。目前，全球有3种治疗NMOSD的DMT药物均在中国获批上市：靶向IL-6R的satelizumab于2021年获批；Saclizumab于2022年获批。针对C5 的eculizumab 于2023 年获得批准。在ECTRIMS-ACTRIMS 2023 会议上，研究人员展示了satelizumab 对AQP4-IgG 阳性NMOSD 成年患者8.9 年的疗效数据[11]。这项名为SAKURAMOON 的研究涉及111 名NMOSD 患者，其中36 名来自亚洲。所有患者接受satelizumab 治疗的中位时间为5.9 年，最长为8.9 年。研究数据显示，总体调整后的年复发率（ARR）为0.08，并且不会随着治疗年限的增加而增加。根据独立委员会和研究人员的确定，在第288 周（5.5 年），接受satelizumab 治疗的患者中有72% 没有出现首次方案定义的复发(iPDR)，并且91% 的患者没有出现严重疾病。没有发生iPDR，83 %没有复发。没有患者出现临床扩展残疾量表评分（EDSS）恶化的情况。上述研究结果表明，satelizumab能够长期有效控制NMOSD患者的病情。 satelizumab 的长期疗效数据日本[12]和美国[13]的两项真实世界研究均表明，接受satelizumab 治疗的NMOSD 患者中超过95% 没有出现疾病，值得注意。这些数据表明，satelizumab在多种人群中均具有优异且稳定的疗效。研究人员还调查了satelizumab 治疗的安全性，因为NMOSD 患者需要长期使用免疫抑制剂和生物制剂，这会增加患者的感染风险。在ECTRIMS-ACTRIMS 2023 会议上，研究人员展示了对5989 名NMOSD 患者的安全数据分析结果[14]。患者基线特征根据SAKura 研究，在近6,000 名患者中，有166 名患者服用satolizumab 的时间中位数为5.9 年，根据satolizumab 上市后(PM) 数据，有2,951 名患者服用satolizumab 的时间中位数为5.9 年。其余2872名患者来自美国保险理赔数据库的真实世界数据（RWD），中位随访时间为4年，作为对照组。从SAKURA研究的数据来看，严重感染的发生率很低，并且随着治疗周期的增加，感染率和严重感染率正在逐年下降。将satelizumab PM 数据与美国理赔数据库RWD 数据进行比较后，研究人员发现，在三年期间，接受satelizumab 治疗的患者严重感染率持续较低（3.8% vs. 7.9%）。到治疗第三年，严重感染率显着降低。感染数据比较上述数据表明，无论是否使用satelizumab，感染都是NMOSD患者的主要并发症之一。不过，值得一提的是，使用satelizumab可以降低感染风险。总体而言，随着我们对脱髓鞘疾病认识的提高，更多的DMT药物被生产出来，MS和NMOSD患者的治疗选择变得更加丰富，长期疗效和安全性成为医生和患者关注的焦点。

奥瑞珠单抗和沙替珠单抗是治疗脱髓鞘疾病的两种领先药物，其疗效和安全性已经过时间的检验。毫无疑问，这两种药物未来将造福更多的MS和NMOSD患者。

专家评审：

脱髓鞘疾病的主要类型是MS和NMOSD，近年来用于治疗这两种疾病的药物数量有所增加，其中最具代表性的是抗CD20抗体奥瑞珠单抗和抗IL- 6R抗体satelizumab。自2017 年首次获批上市以来，ocrelizumab 是唯一同时获批用于治疗RMS 和PPMS 的药物，也是目前覆盖MS 亚型最广泛的治疗药物。 2023年公布的最新数据使ocrelizumab成为拥有最长真实世界疗效和安全性研究数据的药物。此外，奥瑞珠单抗非常容易用于育龄女性多发性硬化症患者，并且不会增加不良妊娠或婴儿结局的风险。 Satelizumab是目前唯一适用于青少年的NMOSD治疗方法，可单独使用或与免疫抑制剂联合使用，有效降低患者疾病复发的风险。特别值得一提的是，satelizumab是目前唯一用于治疗NMOSD的皮下注射剂型，可以让患者在家中治疗NMOSD，而且给药方式也比较简便。 2023年发表的长期疗效数据以及美国和亚洲人群的真实世界研究数据进一步证实了satelizumab对NMOSD患者的有效性和安全性。好消息是奥瑞珠单抗有望在我国获批上市，沙替珠单抗被纳入我国国家医保药品目录。未来，我国脱髓鞘疾病患者将有更多新的选择。满足更多患者的多样化需求。

专家简介

徐岩教授

主任医师、教授、研究生导师、中华医学会神经内科神经免疫学组副组长、中国罕见病联盟神经系统罕见病专家委员会委员、2005年至2007年中国医师神经免疫学组委员在美国，在耶鲁大学医学院工作。博士后研究指导：从事多发性硬化症、视神经脊髓炎、视神经炎、脊髓炎、急性脊髓炎等中枢神经系统脱髓鞘疾病的临床和基础研究。学术成就：在Annals of Neurology、Brain等重要期刊发表SCI论文30余篇。

参考文献： [1]. Walton C, King R, Rechtman L, et al. Rising trend of multiple sclerosis Worldwide: Insights from the Atlas of MS, 第三版， Mult Scler. 2020;26( 14):1816-1821. doi:10. 1177 /1352458520970841[2]. Jia D, 张Y, Yang C. 中国多发性硬化症的发病率和患病率、诊断和治疗： 叙述综述. Neurol Sci. 2022 ;43(8):4695-4700. doi:10.1007/s10072- 022-06126-4[3].https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2018-12/31/content_5435167.htm[4].MS Weber, et al. ocrelizumab治疗10年对多发性硬化症患者的影响： III 期OPERA 和ORATORIO 研究的长期数据。ECTRIMS 2023;P302[5].SL Hauser 等人。Ocrelizumab 在多发性硬化症中的安全性。 复发性和进行性多发性硬化症患者的更新分析。发表于： ECTRIMS 2023;P304[5].K Hellwig, et al. 接受ocrelizumab 治疗多发性硬化症的患者女性妊娠和婴儿结局： 对最大可用结果数据库的分析。发表于ECTRIMS 2023;P061[6]。王伟志，王华兵. 视神经脊髓炎谱系疾病[J]. 中华神经病学杂志， 2022, 55(5): 511-519. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220127-00062.[7].Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. 区分视神经脊髓与多发性硬化症C. 炎症综合征的血清自身抗体标记物： Lancet. 2004;364(9451):2106-2112. doi:10.1016/S0140-6736(04)17551-X[ 8].Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, Hinson SR. 视神经脊髓多发性硬化症的IgG 标记物与水通道蛋白4 水通道结合。J Exp Med. 2005;202(4):473-477. doi:10.1084/jem.20050304[ [9].Wingerchuk DM , Lennon VA, Lucchinetti CF, et al. Spectrum of Neuromyelitis optica. Lancet Neurol, 2007,6(9):805-815.doi: 10.1016/S1474-4422(07)70216-8 [10] .Tian DC, Li Z , Yuan M et al. Incidence of Neuromyelitis optica Species (NMOSD) in China : a National Population-based Study. Lancet Reg Health West Pac, 2020,2:100021. doi: 10.1016/j. lanwpc.2020.100021. [11].Palace J Satralizumab 对AQP4-IgG+ NMOSD: 患者的长期疗效来自开放标签SAKuraMoon 研究的更新分析。 发表于ECTRIMS 2023；P362[12].Jinnakahara.复发性视神经脊髓炎谱： 日本索赔数据库分析中satralizumab 方案下的疾病。发表于ECTRIMS 2023;P1577 [13]. Hesham Aboud. Satralizumab 治疗患有AQP4-IgG 血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病的成人： 回顾性病例系列。36 [14]. B Enjamin M. Greenberg. NMOSD: 中的感染使用上市后数据和美国健康声明数据分析SAKuraMoon 中的感染模式（一项评估satralizumab 长期安全性和有效性的开放标签研究），ECTRIMS 2023 公告中的： P301

本文作者丨BioTalker