《细胞》子刊：肌肤重返18岁！中国科学家发现婴儿皮肤饱满光滑的秘密，通过抑制一个关键受体，有望重获年轻肌肤丨科学大发现
chanong
|女士们，为了变得美丽，没有什么做不到的。为了让自己的皮肤特别漂亮，我特意在脸上打各种美白针和玻尿酸。
不幸的是，岁月无情，无论你花多少钱，到头来也只是羡慕宝宝的皮肤像剥了壳的鸡蛋一样裂开。
然而，最近发表在《免疫》 [1] 上的一项研究可能让您在做梦都想不到的情况下回到婴儿皮肤成为可能。
这项可能“变蛀牙为奇迹”的发现来自中国厦门大学药学院张玲娟教授和加州大学皮肤科理查德·加洛博士领导的研究小组，圣地亚哥。研究发现，小鼠和人类的早期皮肤含有大量未成熟的脂肪细胞，这是婴儿皮肤看起来丰润光滑的“秘密”之一。
但遗憾的是，这些不成熟的脂肪细胞随着年龄的增长而逐渐减少。研究人员确定了这些抑制脂肪生成的关键途径，并发现抑制相关受体可能会恢复真皮成纤维细胞转化为脂肪细胞的能力。
同时，真皮成纤维细胞向脂肪细胞的转化也是先天免疫的一个组成部分，与抗菌肽的分泌有关。
张玲娟教授（左一）与学生
在我们皮肤的最深处，有一层真皮白色脂肪组织（dWAT）[2]，它与真皮成纤维细胞亚群（dFB）不同，这层脂肪组织提供能量储存和绝缘作用。努力使毛囊再生。 [3]、伤口愈合[4]以及对细菌感染的抵抗力[5]。当皮肤感受到金黄色葡萄球菌的威胁时，前脂肪细胞（pAD）在前脂肪细胞转变为未成熟脂肪细胞的过程中迅速分化并表达大量抗菌肽蛋白[5]。
皮肤是我们身体最大的免疫器官。当我们还是等待喂养的小婴儿时，我们的骨髓和淋巴免疫系统尚未完全发育和成熟。皮肤的免疫防御保护我们免受外界许多“公开和隐蔽的攻击”。
随着年龄的增长，骨髓和淋巴免疫系统逐渐成熟，皮肤的部分免疫防御机制“退休”，退出免疫阶段。与抗菌肽相关的脂肪细胞也逐渐减少，这是许多爱美的小女孩和男孩所面临的问题。
因为，根据陈教授的说法，正是这层未成熟的脂肪细胞使小粉红娃娃的皮肤看起来如此“有弹性和光滑”[6]。
研究人员从不同年龄（胚胎第14 天、第1 天、第3 周、1 年和2 年）的小鼠中分离出皮肤成纤维细胞，并测试了它们产生脂肪细胞的潜力。结果显示，幼龄小鼠的皮肤成纤维细胞有更多的脂肪细胞，表现出更好的抑制金黄色葡萄球菌感染的能力。随着年龄的增长，脂肪细胞逐渐减少，这会影响抗菌肽的产生。
小鼠胚胎第14天、第1天、第3周、第2个月、第1年、第2年皮肤特征绿色标记为脂质小鼠真皮脂肪细胞在出生后3周成熟，以后逐渐成熟会持续减少。
体内实验的结果进一步证实了这种与年龄相关的变化。随着小鼠年龄的增长，这种先天免疫防御机制逐渐减弱。真皮成纤维细胞中脂肪形成基因的表达水平越来越降低，新生小鼠真皮中丰满的白色脂肪组织随着时间的推移会变得越来越薄，真皮纤维化的特征会变得更加明显。这是旧的。
我们要阻止这层未成熟的脂肪细胞“退休”吗？接下来，我们必须找到控制脂肪细胞转化的关键因素。
研究人员分析了不同年龄小鼠真皮成纤维细胞的转录组，发现转录组随年龄的不同而存在显着差异。通过敏锐的观察，研究人员发现了转化生长因子 (TGF-) ——，它是促进这些与年龄相关的变化的关键调节因子。
随着年龄的增长，TGF-途径被激活，减少真皮成纤维细胞中促脂肪生成基因的表达，并增加导致真皮纤维化的促纤维化基因的表达。当将TGF-添加到年轻小鼠的真皮成纤维细胞培养物中时，相关基因的表达迅速呈现出衰老表型，2日龄小鼠表现出与1岁（达到中年）小鼠相似的效果。鼠标），老阶段）差不多。
如果想要恢复真皮成纤维细胞分化为脂肪细胞的能力，思路很明确：只要阻断TGF-途径即可。
研究人员发现了一种TGF- 受体抑制剂（SB431542，简称SB），在小鼠皮肤成纤维细胞培养过程中，可诱导衰老皮肤成纤维细胞出现促纤维化表型，并且能够逆转这种现象。直接皮下注射受体抑制剂到成年小鼠体内，治疗5天后，成年小鼠真皮成纤维细胞中促纤维化基因的表达量减少，成脂基因和抗菌肽基因的表达增加，脂肪细胞和抗菌肽基因均得到恢复。
在接受SB 治疗的成年小鼠中，真皮的白色脂肪组织层显着扩张。
在小鼠实验取得巨大成功后，分离人真皮成纤维细胞来测试这种抑制剂的效果是非常合乎逻辑的。研究人员测试了新生儿、年轻人（18-25岁）、中年人（50-65岁）和老年人（75岁及以上）非肥胖个体，发现结果与小鼠相似. 很相似。随着年龄的增长，真皮中的白色脂肪组织变得越来越薄，抗菌肽基因的表达也随之减少。
研究人员构建了专门的新生儿真皮成纤维细胞模型，但这些细胞转化为脂肪细胞的能力较弱，并表现出特定的衰老表型。在这些细胞的培养基中添加受体抑制剂恢复了真皮成纤维细胞转化为脂肪细胞的能力。
在衰老细胞模型中，补充SB的细胞表现出更明显的脂肪形态，补充TGF的细胞表现出更明显的纤维化形态。
同时，受体抑制剂对中年人的真皮成纤维细胞也有“返老还童”作用。相关基因表达水平的变化表明这些细胞正在从促纤维化表型转变为促脂肪形成表型。
真皮成纤维细胞是皮肤的主要间充质细胞，具有很强的分化潜力，可能在各个方面发挥重要作用。其分化为脂肪细胞并产生抗菌肽的能力为科学家在自身免疫性疾病病理学、药理学和药物开发方面提供了新思路。
当然，张教授强调，只有未成熟的脂肪细胞才具有抗菌功能。正是未成熟的脂肪细胞使皮肤显得更有“弹性”[6]。肥胖只会导致脂肪细胞成熟，失去抗菌能力，但别以为多吃就能改善皮肤。
编辑沉正道
发挥主编的想象力，面霜、乳液、爽肤水都排好了。
参考：
[1] 张丽，陈生免疫学.2018.11.003
[2] Philippeos C, Telerman SB, Ouls B, et al. 空间和单细胞转录谱鉴定功能上不同的人真皮成纤维细胞亚群[J]. 皮肤病学研究杂志， 2018, 138(4): 811-825.DOI:10 .1016/j.jid.2018.01.016
[3] Festa E, Fretz J, Berry R, et al. 脂肪细胞谱系细胞有助于驱动毛发周期的皮肤干细胞生态位[J]. 细胞， 2011, 146(5): 761-771. DOI: 10.1016/j.cell.2011.07.019
[4] Plikus MV, Guerrero-Juarez CF, Ito M, et al. 伤口愈合过程中肌成纤维细胞脂肪细胞的再生[J], Science, 2017, 355(6326): 748-752.DOI: 10.1126/science.aai8792
[5] 张丽， Guerrero-Juarez CF, Hata T, 等. 皮肤脂肪细胞预防侵袭性金黄色葡萄球菌皮肤感染[J]. Science, 2015, 347(6217): 67-71.DOI: 10.1126/science.1260972
[6]https://news.xmu.edu.cn/2018/1231/c1552a360610/pagem.htm
本文作者| 王学宁
谁不想当纪凌的妹妹呢？