进展 | JACC：生物标志物能辅助评估SGLT-2抑制剂（卡格列净）心血管获益吗？
chanong
|*仅供医疗专业人士参考
目前已有10 多项大型随机对照试验证实了SGLT-2 抑制剂(SGLT2i) 对动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、心力衰竭和肾脏疾病患者的益处。这些益处已在心血管疾病的一级预防和复发事件的二级预防中得到证明。
目前的指南建议心血管风险高的糖尿病患者早期使用SGLT2i，尤其是患有ASCVD 的患者。然而，在临床实践中，大多数糖尿病患者并没有患重大心血管疾病的风险。因此，应该以什么理由来指导SGLT2i在如此庞大的患者群体中的应用亟待解决。
心血管生物标志物可以有效预测糖尿病患者心血管事件的风险。这些生物标志物可以单独或组合使用，以识别可能受益于更绝对治疗反应的患者。此前的研究已经证实，生物标志物可以指导治疗决策，例如LDL和hs-CRP，它们可以指导降脂管理。
近日，JACC杂志报道了一项CANVAS生物标志物的子研究，选择了反映心肌损伤的hs-cTnT、反映血管充血、组织炎症和纤维化的sST2以及反映组织衰老和重塑的IGFBP7，结果已公布。 6年随访期间SGLT2i卡格列净与这些生物标志物中心血管和肾脏终点的相关性，以及它们是否可以用于预测卡格列净的治疗效果。让我们来看看。
研究设计
CANVAS试验的主要终点是主要心血管事件（MACE），包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风。
次要终点包括全因死亡、心血管死亡、心血管死亡和心力衰竭（HF）住院的复合终点。
肾脏复合终点包括eGFR 下降40%、需要肾脏替代治疗（透析或移植）或肾脏死亡。
该研究首先评估了每个生物标志物的基线测量与心血管和肾脏结果之间的关联。对分布偏态的生物标志物水平进行对数转换。此外，hs-cTnT14 ng/L、sST235 ng/mL 和IGFBP796.5 ng/mL 用于二元分析。
对于具有三种感兴趣的生物标志物基线数据的患者，创建多标志物风险评分，每个生物标志物的异常升高分配为1 分（总分范围0-3）。
研究结果
在CANVAS 研究的4,330 名受试者中，分别有3,503 名（81%）、3,084 名（71%）和3,577 名（83%）患者可获得hs-cTnT、sST2 和IGFB7 的基线值。
生物标志物的基线水平卡格列净对生物标志物的影响
高敏肌钙蛋白T：
安慰剂组的基线几何平均值为12.2 pg/mL，39% 的患者hs-cTnT 14 pg/mL。
卡格列净治疗延迟了hs-cTnT 的增加（P=0.027）。
在6 年的随访中，卡格列净组的hs-cTnT 浓度显着低于安慰剂组。
sST2：
安慰剂组的基线几何平均值为16.3 ng/mL，6% 的患者sST 为235 ng/mL。
卡格列净治疗延迟了sST2 的增加（P=0.033）。
在6 年随访期间，安慰剂组的sST2 有所增加，但卡格列净组的sST2 保持稳定。
在6 年的随访中，卡格列净组的sST2 浓度显着低于安慰剂组。
胰岛素样生长因子结合蛋白7：
安慰剂组的基线几何平均值为96.9 ng/mL，49% 的患者水平为96.5 ng/mL。
一年多以来，安慰剂组和卡格列净组的IGFBP7 水平有类似的增加。
图1 生物标志物基线分布及后续变化
基线生物标志物水平与心血管和肾脏终点之间的关联
每个生物标志物与心血管和肾脏终点显着相关，独立于临床协变量。
无论基线生物标志物浓度如何，卡格列净均可减少心力衰竭和肾脏事件。
hs-cTnT 14 ng/L 和sST 235 ng/mL 的患者在主要心血管事件(MACE) 方面获得了更大的相对获益（交互作用P 0.05）。
IGFBP7 与随访时心力衰竭住院风险显着相关（HR 13.9，95% CI 7.29-26.4）。
将每个生物标志物添加到基本临床预测模型（无生物标志物）中提高了模型筛选能力。添加hs-cTnT后，每个结果的C指数从+0.01增加到+0.06。
添加IGFBP7后，每个结果的C指数从+0.01增加到+0.05。
然而，基线时是否使用胰岛素并没有改变IGFBP7 水平与心血管或肾脏结局之间的关联。
图2 多标志物风险预测
多个标记物的风险预测
在拥有三种生物标志物可用数据的3,040 名受试者中，1,102 名(36%)、1,051 名(35%)、819 名(27%) 和68 名(2%) 多标志物风险得分分别为0、1、2 和3 。
将多标志物风险评分添加到风险预测模型中可显着改善终点辨别力，范围从+0.04 到+0.06。
调整标志物水平后卡格列净治疗效果的预测
与hs-cTnT水平正常的亚组相比，hs-cTnT升高14 pg/mL的亚组从卡格列净治疗MACE中获益更多。在非致命性心肌梗死事件中也观察到类似的相互作用。
与sST2 正常35 ng/mL 的患者相比，sST2 35 ng/mL 的患者卡格列净对MACE 事件的治疗效果更大。 IGFBP7 水平可能会改变卡格列净对卒中终点的治疗效果（相互作用P=0.03）。
图2 卡格列净标记物水平校正后的治疗效果
多标志物风险评分还可用于评估卡格列净对MACE 的不同益处。
异常生物标志物0（HR 0.99；95% CI 0.66-1.49），
1 个异常生物标志物（HR 1.34；95% CI 0.94-1.89）；
2个异常生物标志物（HR 0.61；95%CI 0.45-0.82）；
三种异常生物标志物（HR 0.46；95% CI 0.18-1.17，交互作用P=0.005）
研究总结
在对CANVAS 试验生物标志物的事后分析中，反映心肌损伤、炎症/纤维化和重塑的生物标志物数据反映了：
1. 在CANVAS 试验中，大量看似稳定的2 型糖尿病患者表现出异常的循环生物标志物，表明存在亚临床疾病活动的迹象。
2.这些生物标志物单独或联合使用时，可以预测随后的临床结果，特别是MACE事件。
3. 两组1 年后hs-cTnT 和sST2 的变化轨迹相似，但在6 年的随访期间，与安慰剂组相比，卡格列净降低了生物标志物水平。
4. 具有多种生物标志物异常的患者接受卡格列净治疗在心力衰竭或肾脏结局方面具有类似的益处，但生物标志物异常与MACE 事件中更大的相对获益相关。这似乎对预测有用。
2 型糖尿病患者面临着器官损伤和全身衰竭的广泛风险。在临床事件发生之前通过循环生物标志物的连续测量来跟踪疾病活动的进展可以帮助指导早期临床干预。
在这项研究中，虽然大多数患者的临床状态在入组时显得“稳定”，但几乎40%和50%的患者表现出hs-cTnT和IGFBP7值异常，导致慢性心肌损伤，并且组织被发现表明存在老化/纤维化。
此外，更重要的是，卡格列净发挥作用的方式并不是将生物标志物降低到基线测量值以下，而是通过减缓生物标志物随时间的推移而上升的趋势。有一点已经很清楚了。
总之，没有临床明显心血管疾病的2 型糖尿病患者似乎心血管风险较低，而没有已知心血管疾病但有两种或多种循环生物标志物异常的患者则面临MACE 的绝对风险。已确诊心血管疾病。
通过生物标志物筛选策略，我们希望选择优先受益于SGLT2i治疗的患者进行有效干预。
引用
应激心脏生物标志物、心血管和肾脏结局以及对卡格列净的反应。J Am Coll Cardiol. 2022;79(5):432-444.doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.027
作者：李玉坤首都医科大学附属北京安贞医院