her2阳性乳腺癌脑转移的治疗过程，乳腺癌转移her2阴性

案例作者：张家波宁波市第一医院

评语：郭宇宁波市第一医院

摘要 HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后差。随着曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的出现，HER2阳性乳腺癌患者的预后和生存率显着改善。汉曲优是首个在中国销售的曲妥珠单抗生物类似药，与原研曲妥珠单抗具有相同的疗效。本文以1例HER2阳性乳腺癌患者辅助双靶点耐药后出现脑转移的病例，探讨单纯性脑转移的治疗策略以及Hangyo联合TKI和化疗药物的跨线治疗。 （注：本文中的寒曲友为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗）

患者简要病史：女，48岁。主诉：诊断左乳腺癌3年，发现脑转移1年。婚姻状况及生育史：已婚，G1P1，末次月经2019-09-21。既往病史：无高血压、糖尿病等慢性病史。家族史：排除癌症家族史。查体：左乳房已消失，左胸壁可见手术旧疤痕，但愈合良好。右乳房未触及肿瘤。颈两侧、锁骨上区、腋下无淋巴结肿大。 影像检查：2019年10月乳腺超声检查（术前）：左乳实性肿块（BI-RADS 4c级）。左腋窝淋巴结肿大，怀疑有转移。

图1. 乳房彩色多普勒超声检查

2021年6月对比脑部MRI：左侧小脑占据空间，提示转移。

图2. 大脑的对比MRI

肿瘤病理在我院，2019年10月进行了左乳腺癌退行性根治手术，术后病理认为是左乳腺浸润性癌，浸润性导管癌，组织学二级，血管内肿瘤，是血块（ +）。闪电网络(9/21)。 IHC：ER (-)、PR (-)、HER2 (3+)、Ki67 (30%)、CK5/6 (-)、p63+CKpan (+)、乳房珠蛋白(-)。 2021年7月12日，我院对脑转移或侵袭性低分化腺癌进行神经内镜左小脑半球肿瘤切除+颅底重建，并根据病史和免疫组化，确定乳腺癌起源一致。 ER(-)、PR(-)、HER2(3+)、Ki67(30%)。 GATA-3(+)、SOX-10(-)、AR(+)。脑转移标本：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki67（30%）。 GATA-3(+)、SOX-10(-)、AR(+)。诊断：术后左乳腺癌（pT2N2M0 III期）、脑转移（IV期）

经过治疗，2019年10月在我院对左侧乳腺癌进行了改良根治术。 2019年10月至2020年1月：EC（表阿霉素+环磷酰胺）方案化疗*4周期。 2020年2月至2020年4月：T（多西他赛）方案化疗+曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（佩吉特）靶向治疗*4个周期。 2020年5月至2021年2月：完成曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（佩吉特）靶向治疗1年。 2020年4月至2020年5月：左胸壁+左上锁骨区+左内乳区放疗DT5000cGy/25Fx。 2021 年6 月，我头晕头痛约一周，大脑增强MRI 扫描显示左侧小脑有一个空间，提示存在转移。 2021年7月：全身麻醉下使用神经内窥镜进行左小脑半球肿瘤切除+颅底重建。 2021年8月：脑转移瘤床区放疗放疗区域：原瘤床及局部手术入路脑膜区放疗剂量为DT 3000 CGY/5F。 2021年8月至今：曲妥珠单抗（寒秋）+吡咯替尼+卡培他滨治疗后评估2022年5月头部增强MRI：左侧小脑肿瘤切除后的变化。疗效评价为CR，继续曲妥珠单抗（阪急）+吡咯替尼+卡培他滨治疗方案。

图3. 大脑的对比MRI

病例摘要：该患者HER2阳性乳腺癌双靶向辅助治疗后出现二线耐药，复发部位为单纯性脑转移。脑转移患者的抗HER2 治疗一直在大分子单克隆抗体和小分子TKI 之间存在争议。虽然一般认为，由于血脑屏障的存在，进入脑部的大分子单克隆抗体浓度很低，但也有学者认为，脑肿瘤的血脑屏障在肿瘤转移至脑部时被破坏。由于组织受损且比正常大脑更具渗透性，曲妥珠单抗可能会穿过血脑屏障并到达病变部位，特别是在一些接受过脑部放射治疗的患者中。目前，TKI是治疗乳腺癌脑转移的主要靶向药物。吡咯替尼、拉帕替尼和来那替尼等小分子TKI 与化疗联合治疗脑部病变的疗效已得到证实。大分子单克隆抗体与小分子TKIs联合能否将针对颅内病变的疗效提升到更高水平？对于双靶向治疗后出现继发耐药的患者，无论是单纯性脑转移还是多器官转移，是否值得进一步探讨是否伴有脑转移，是否有不同的治疗策略，高分子单克隆抗体药物是否有抑制颅外转移的作用？2021年版指南标准允许曲妥珠单抗跨线治疗，对于HER2阳性脑转移患者可考虑“H+TKI+化疗”方案。该患者在脑转移瘤切除和放疗后选择阪急+吡咯替尼+卡培他滨作为二线治疗，随访期间PFS为15个月，患者仍处于CR，效果良好。您可以预期更长的生存期。注：虽然该患者初诊时适合新辅助化疗和靶向治疗，但患者拒绝并优先选择根治性手术。

专家评论说，HER2阳性乳腺癌脑转移由于预后差、生存时间短，仍然是晚期乳腺癌治疗的挑战之一。 10%~15%的转移性乳腺癌在患病期间会发生脑转移，确诊脑转移后的平均生存时间为2~16个月[1]，且脑转移在HER2阳性患者中更为常见。在转移性HER2 阳性乳腺癌患者中，脑转移的发生率为30% 至55% [2]。随着治疗和术后随访的规范化，以及抗HER2靶向药物的应用，转移性HER2阳性乳腺癌患者的生存期显着延长，身体其他部位的肿瘤复发率也得到了降低。减少。现已得到有效控制，乳腺癌脑转移的发病率也在逐年上升[3]。关于脑转移瘤的局部治疗，ASCO CNS、ESO-ESMO、NCCN CNS、CSCO BC的相关指南指出，稀疏累及的乳腺癌脑转移瘤的治疗是手术切除和术后放疗。 HER2阳性乳腺癌脑转移的系统治疗随着HER2阳性乳腺癌靶向药物，如大分子单克隆抗体和小分子TKI药物的广泛临床应用，HER2阳性复发乳腺癌的治疗转移性乳腺癌正在成为一项重大挑战，我们已经取得了进展。吡咯替尼的III期PHENIX[4]和PHEOBE研究发现，吡咯替尼与卡培他滨联合治疗对脑转移瘤具有显着的肿瘤缩小作用。替尼联合卡培他滨治疗HER2 阳性晚期乳腺癌脑转移的前瞻性、开放标签、II 期临床试验再次证实了PHENIX 试验的疗效，对颅内和颅外疾病都有良好的控制。 PFS：11.3 个月（95% CI：7.7-14.6），CNS-ORR：74.6%，7/59 例患者达到CR，非CNS ORR：70.4%。 BCRC 022研究[6]调查了neratinib联合化疗治疗HER2+乳腺癌脑转移的疗效和安全性。这项II 期非随机、开放标签、3 组平行研究招募了49 名患者，其中37 名患者之前未接受过拉帕替尼治疗（第3A 组），12 名患者之前未接受过拉帕替尼治疗（第3B 组）。结果，3A组和3B组的CNS ORR分别为49%和33%，中位无进展生存期（PFS）分别为5.5个月和3.1个月，中位总生存期（OS）为13.3个月。 3.1个月。分别为13.3个月和15.1个月。这项研究的结果表明，neratinib + 卡培他滨对于患有脑转移的难治性HER2+ 乳腺癌患者有效。这些临床研究测试了小分子TKI药物与HER2靶向药物在脑转移患者中的疗效，普遍认为小分子靶向药物可以穿过血脑屏障，发挥肿瘤控制作用。那么大单克隆抗体对HER2阳性乳腺癌脑转移的疗效如何呢？它们能否穿透血脑屏障？PATRICIA研究[7]表明，大剂量曲妥珠单抗治疗乳腺癌脑转移有效。已经证实它可能是有效的。 PATRICIA 试验是一项开放标签、单臂、II 期研究，其中患者接受帕妥珠单抗（初始剂量840 mg，然后每3 周420 mg）和高剂量曲妥珠单抗（每周6 mg/kg）。全身性疾病进展或发生无法耐受的毒性反应。患者缓解率为11%，4 个月临床获益率为68%，6 个月临床获益率为51%。帕特里夏的研究证实，大分子也可以突破血脑屏障。高分子单克隆抗体和小分子TKI与化疗结合，能否发挥各自的特点，发挥“内外合一”抗肿瘤药物的作用？ HER2CLIMB研究[8]很好地回答了这个问题。 HER2CLIMB 是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照试验，其中患者以2:1 的比例随机接受图卡替尼加曲妥珠单抗和卡培他滨（图卡替尼组）或安慰剂加曲妥珠单抗和卡培他滨。 （对照组），所有入组患者此前均接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1 治疗，约47% 的患者出现脑转移。

研究结果显示，图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗组和卡培他滨+曲妥珠单抗+安慰剂组患者的1年PFS率分别为33%和12%，两组中位PFS分别为7.8个月和5.6个月。 mPFS：9.9 个月vs 4.2 个月，mOS：18.1 个月vs 12.0 个月，ORR-IC：47% vs 20%。图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗方案疗效较好（HR=0.54，95%CI：0.420.71，P

参考文献：1.Weil, R.J. et al. Breast Cancer Metastasis to the Central Nervous System. American Journal of Pathology, 2005.167(4):p.913-920.2.Lin, N.U. et al. CN S of the chest转移性癌症： 老挑战，新前沿。临床癌症研究美国癌症研究协会官方杂志，2013.19(23); p. 6404-6418.3. Lombardi, G. et al. Brain from Breast cancer Systemic Treatment for转移、非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌： 文献综述. Cancertreatment Reviews, 2014.40(8): p. 951-959.4. Zefei Jiang, et al. ASCO, 2019, 摘要10015. Lancet Oncol 2022; 在线发表1 月24 日https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00716-6.6.J Clin Oncol. 2019 年5 月1 日；37(13):1081-10897. Lin, N. U. Pegram, M. Sahebjam, S. Ibrahim, N. Fung, A.Cheng, A.Kumthekar, P. (2021).帕妥珠单抗联合高剂量曲妥珠单抗： 在晚期脑转移和HER2 阳性转移性乳腺癌患者中进行的II 期试验。分析。临床肿瘤学杂志.JCO -20.8. G. Curigliano, V. Mueller, V. Borges et al. Tucatinib 加托曲妥珠单抗和卡培他滨治疗既往治疗过的HER2 转移性乳腺癌伴或不伴脑转移患者。安慰剂比较(HER2CLIMB): 最终总体生存分析。肿瘤学，2021，DOI:10.1016/j.annonc.2021.12.005

案例作者简介

张家波副主任医师

宁波市第一医院乳腺甲状腺外科

7年临床医学硕士学位

浙江省医学会乳腺专家组青年委员

宁波市医学会乳腺专委会青年委员会

宁波市医学会甲状腺专委会青年委员会

2016年中国抗癌协会“乳腺癌精英赛”全国总决赛第二名

2019年中华医学教育协会“麦默通乳腺微创活检手术优秀视频大赛”浙江省组特等奖

主持宁波市自然科学基金项目1项，获得发明专利2项。

宁波市外科培训质量控制中心秘书、我院外科培训基地指导秘书

宁波市第一医院第六届“十佳青年医生”

案件评审专家介绍

郭宇教授

宁波市第一医院乳腺外科主任

主治医师硕士生导师

中国医学教育协会乳腺疾病专家委员会委员、浙江分会常委

浙江省微创肿瘤联盟乳腺专业委员会副主任委员

浙江省医学会乳腺癌专委会常务委员

浙江省中西医结合协会乳腺专委会常务委员

浙江省抗癌协会甲状腺肿瘤专家委员会常委

浙江省抗癌协会乳腺专家委员会委员

浙江省医学会甲状腺专委会委员

宁波市医学会乳腺病分会副主任委员

宁波市甲状腺乳腺中西医结合专家委员会副主任委员

宁波市肿瘤质控中心副主任