120万一针的抗癌药能治疗哪些癌症，癌症攻克最新进展
chanong
|癌细胞在不断变化，所有的肿瘤都是一样的，但它们有很多弱点和缺陷，即使改变72次也无法改变。到处都在使用一种技巧：抗癌药物针对癌细胞的特定弱点，并且通常会产生多种适应症。
我们彻底分析的PARP 抑制剂也不例外，它们具有“合成死亡”程序，可将多种类型的癌细胞发送到地球以自我毁灭。那么PARP抑制剂下一步将走向何方，又取得了哪些突破呢？
我认为没有必要进一步讨论合成死亡的原理。
（图片来源：剑桥大学）
强化粉丝“新力量”
有人说减肥成功的人都对自己严格要求，无论做什么都能成功……但曹启典却咬牙减肥，预防癌症。像安吉丽娜·朱莉这样的人，做过切除手术，另有感觉。相比之下，减掉几十磅似乎不算什么。
BRCA1/2 基因缺陷是无法避免的。携带这种危险基因的女性一生中患乳腺癌的风险为70%，患卵巢癌的风险超过40% [1]。对女性健康的最大威胁是先发制人，但这是一个需要智慧和勇气的决定。
预防癌症需要适当的预防，但乳腺癌是女性中最常见的癌症，很多人错过了早期预防的机会，因此癌症治疗也非常重要。 BRCA1/2 不正是“合成致死”机制中的合作伙伴吗？PARP 抑制剂加入对抗乳腺癌的行列是顺理成章的。
Fantape是抗击乳腺癌的象征，但临床上需要的是牛药。
（图片来源：杨百翰大学）
尽管用于弥补这一缺陷的iniparib有着失败的黑暗历史，但PARP抑制剂在克服卵巢癌的挑战后又回到了乳腺癌的战场。在晚期转移瘤中，奥拉帕尼和他拉佐帕尼连续取得成功[2-3]。
然而，在乳腺癌中，PARP 抑制剂通常可以对抗最致命的三阴性乳腺癌（BRCA1 缺陷患者中最常见的亚型），并且作为单一疗法最有效。 预防措施可以导致药物治疗方案的更优化选择。
PARP 抑制剂niraparib 的后起之秀可以证明这一点。 TOPACIO/KEYNOTE-162试验初步结果显示，niraparib联合pembrozlimab（K药）治疗三阴性乳腺癌患者客观缓解率为29%，该药对BRCA1/不限有效。两种遗传缺陷[4]。
各种药物的药理特性差异对其功效的影响也反映在对抗乳腺癌的临床探索中。例如，新辅助疗法talazoparib和veliparib都有成功和失败的经历[5]。在乳腺癌治疗中，笑到最后的人，才会笑得最好。
当然，PARP抑制剂不仅有利于女性患者，还需要性别平等。
男性健康的敌人也不能放过
很多人可能不知道，西方国家男性发病率最高的癌症是前列腺癌，而不是肺癌、肝癌等BOSS级恶棍。尽管前列腺癌在生存率方面似乎是一种相对“温顺”的癌症，但治疗晚期癌症非常困难。
与乳腺癌相比，PARP抑制剂对前列腺癌有影响，因为近四分之一的患者在DNA修复途径中存在遗传缺陷[6]，是乳腺癌患者的五倍，还有更多的空间。因此，PARP抑制剂的临床探索也刻不容缓。
前列腺癌在中国仍然很少见，但其发病率迟早会与西方国家持平。
（图片由约翰·霍普金斯大学提供）
从一系列II期临床试验的数据来看，PARP抑制剂在BRCA1/2突变的晚期前列腺癌患者中的客观缓解率低至40%[7]，高则接近90%。 %[8]!然而，大多数试验规模较小，有数十名参与者，因此这些数据应该经得起进一步测试。
近年来，前列腺癌的治疗出现了许多创新，包括雄激素拮抗、雄激素受体靶向（ART）、放射性抗癌药物和免疫治疗等。 Niraparib和olaparib已经正在进行联合治疗相关的临床探索[9]。 -12]，您不必孤军奋战对抗前列腺癌。
然而，前列腺癌和乳腺癌是5年生存率超过90%的癌症，而生存率低于20%或个位数的癌症患者则需要PARP抑制剂的强力强化。
“战斗的是精英。”
当然，优秀的抗癌药不能只从“软柿子”中挑选。 PARP抑制剂的作用靶点是很多癌症所共有的，所以一一去诊所看看效果如何。
当然，在这个探索过程中也会遇到挫折。例如，奥拉帕尼联合化疗治疗亚洲胃癌患者的III 期试验失败了[13]。然而，同源重组缺陷在胃肠道肿瘤中很少见[14]。患者经过筛查后，会被直接送往PARP抑制剂治疗，这无疑给了我们一点成功的希望。
胃肠道肿瘤可能不适合PARP 抑制剂，因为它们的同源重组缺陷较少。
（图片来源：NPCR.org）
只有选择合适的患者，才能发挥PARP抑制剂的威力。前段时间，奥拉帕尼在一项III期临床试验中成功用作一线化疗后的维持药物，治疗BRCA种系突变的胰腺癌患者[15]。靶向治疗时代终于进入了一个新阶段。
其他PARP抑制剂也不应孤立无援，例如rucaparib在胰腺癌的治疗上也取得了早期突破，而niraparib则是小药，出了名的难治且预后较差，对细胞性肺也有效。癌症。已启动期临床试验。一系列对抗强大对手的壮举确实令人兴奋。
我们的工作可以一起完成
对其他癌症的一系列进军并不意味着PARP抑制剂将在——卵巢癌的主战场上停滞不前，PARP抑制剂在疗效和给药方案优化方面互相追赶，药物仍然具有巨大的潜力。空间也可以最大限度地提高患者的利益。
最常用的优化策略之一是联合起来。已经有大量科学研究证据表明，PARP抑制剂与其他药物联合使用可以产生协同作用。例如，当PARP抑制剂与PD-1抑制剂联合使用时，会产生更多新抗原，从而使免疫疗法得以广泛使用。 [五]。
许多专家都在期待PARP抑制剂与免疫疗法的强强联合。
从临床试验来看，这种协同作用可以从纸面上实现到现实。例如，在TOPACIO 试验中，niraparib + pembrolizumab 组合实现了25% 对铂类化疗无反应的卵巢癌患者的治疗。据说客观反应率为1+12 [16]。
抗血管生成药物也因其广泛的应用而闻名，与PARP 抑制剂联合使用时对卵巢癌也有效，在II 期临床试验中使无进展生存期增加了一倍[17]。血管生成药物会加剧癌细胞的同源重组缺陷。
随着联合治疗的不断进步，PARP抑制剂有一天可能成为卵巢癌最终的“圣杯”——一线治疗。但平时要居安思危。 PARP抑制剂的进展真的会一帆风顺吗？
前面的路很宽阔，马可以自由地前行。
有句话说，“如果你想毁灭一个人，就让他继续做他们擅长的事”，但止步于自己的舒适区，并不是拥有无限可能性的抗癌药物应该做的。还有很多问题有待PARP抑制剂解决。
例如，“针对病人的问题”这一陈词滥调的原则表明，除了BRCA之外，还有许多蛋白质在修复DNA损伤的癌细胞同源重组途径中发挥着作用，而这些蛋白质的突变也可能导致死亡。某些癌细胞的分析[5]。
该图有助于阐明PARP、HRD 和BRCA 的概念。
（图片来源：《自然评论临床肿瘤学》）
因此，临床上，许多没有BRCA基因缺陷的患者也可以从PARP抑制剂治疗中受益，但为了准确地对这些患者进行采样，医学界正在考虑“合成致死”治疗。我们需要更多地了解只需找到正确的生物标志物即可。
PARP抑制剂无法免受一系列新型抗癌药物开发过程中遇到的挑战，包括治疗耐药性、生化标志物和联合治疗[5]。我相信这些问题最终都会转化为他们进步的动力。
“海阔凭鱼跃，天高任鸟飞。PARP抑制剂的事业才刚刚开始，我们非常高兴能够见证癌症医学路上的下一个传奇。”也许这就是运气问题。”
编辑沉正道
无电池发电机？为心脏起搏器供电？标题根本没有说谎。如果你想直接看到这类黑科技资讯，千万不要错过这个时刻哦~
参考：
1. Kuchenbaecker K B, Hopper J L, Barnes DR, et al. BRCA1和BRCA2突变携带者患乳腺癌、卵巢癌和对侧乳腺癌的风险[J]. JAMA, 2017, 317(23): 2402-2416. doi:10. 1001 /贾马.2017.7112
2.Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib治疗生殖系BRCA突变患者的转移性乳腺癌[J], 新英格兰医学杂志， 2017, 377(6): 523-533. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450
3.Litton J K, Rugo H S, Ettl J, et al. Talazoparib治疗晚期乳腺癌及种系BRCA突变患者[J]. 新英格兰医学杂志， 2018, 379(8): 753-763. DOI: 10.1056/NEJMoa1802905
4. Vinayak S, Tolaney S M, Schwartzberg LS, et al. TOPACIO/Keynote-162: Niraparib 加派姆单抗治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC) 患者(pts)，一项2 期研究[J]. 临床肿瘤学杂志，2018，36（15_suppl）: 1011。 DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.1011
5. Pili PG, Tang C, Mills GB, et al. 针对癌症DNA损伤反应的前沿策略[J], Nature Reviews Clinical Oncology, 2019, 16(2): 81-104. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0114-z
6. Robinson D, Van Allen E M, Wu Y M, et al. 晚期前列腺癌的综合临床基因组学[J], Cell, 2015, 161(5): 1215-1228. https://doi.org/10.1016/j.cell . 2015.05.001
7. Abida W, Bryce A H, Vogelzang N J, et al. 793PD TRITON2: rucaparib 在具有同源重组修复(HRR) 基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC) 患者(pts) 中的II 期研究的初步结果。 J]. 肿瘤学年鉴， 2018, 29(suppl_8): mdy284.002.https://doi.org/10.1093/annonc/mdy284.002
8.Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA修复缺陷与奥拉帕尼在转移性前列腺癌中的作用[J]. 新英格兰医学杂志， 2015, 373(18): 1697-1708. DOI: 10.1056/NEJMoa1506859
9. Godwin J L, Hoffman-Censits J H, Den RB, et al c15-162: 镭223和niraparib治疗去势抵抗性前列腺癌患者的IB期试验(NiraRad)[J]. 临床肿瘤学杂志， 2018, 36 (6_suppl): TPS385.DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS385
10.Saad F, Chi KN, Shore N, et al. 834P niraparib 和雄激素受体靶向治疗男性转移性去势抵抗性前列腺癌Ib 期试验的中期结果[J]. 肿瘤学年鉴， 2018, 29 （suppl_8）: mdy284.043.https://doi.org/10.1093/annonc/mdy284.043
11.Clarke N, Wiechno P, Alekseev B, et al.奥拉帕尼和阿比特龙联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者：一项随机、双盲、安慰剂对照2期研究[J].柳叶刀肿瘤学。 2018 , 19(7): 975-986.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30365-6
12.Karzai F, Madan RA, Owens H, et al. 奥拉帕尼和durvalumab 在未选择人群中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC) 的2 期研究[J]. 临床肿瘤学杂志， 2018, 36 (6_suppl ) ): 163.DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.163
13. Bang Y J, Xu R H, Chin K, et al. 奥拉帕尼和紫杉醇的组合(GOLD): 用于一线治疗后进展的晚期胃癌患者：双盲、随机、安慰剂对照、3 期临床试验[J]. 柳叶刀肿瘤学， 2017, 18(12): 1637-1651.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30682-4
14. Heeke A L, Pishvaian M J, Lynce F, et al. 多种癌症类型中同源重组相关基因突变的患病率[J], JCO Precision Oncology, 2018, (2): 1-13. DOI: 10.1200/PO. 17.00286
15.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/lynparza-significantly-layed-disease-progression-as-1st-line-maintenance-treatment-in-germline-brca-mutated-metastatic-pancreatic-cancer -26022019.html
16. Konstantinopoulos PA、Wagoner SE、Vidal GA 等人TOPACIO/Keynote-162 (NCT02657889): 尼拉帕尼加派姆单抗治疗晚期三阴性乳腺癌或复发性卵巢癌患者(pts) 的1/2 期研究。(ROC) ) - ROC 队列结果[J]. 临床肿瘤学杂志， 2018, 36(15_suppl): 106. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.106
17.Liu J F, Barry WT, Birrer M, et al. 西地尼布联�**吕聊嵊氲ビ冒吕聊嶂瘟聘捶⑿圆舾新殉舶┗颊叩模豪婊�2期研究[J]. 柳叶刀肿瘤学， 2014, 15(11) : 1207-1214.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70391-2
本文作者| 谭硕
多个朋友，多条道路，多种标志，更广阔的世界。