免疫检查点抑制剂icis，免疫检查点抑制剂肝损伤
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|由于免疫检查点抑制剂（ICIs）广泛用于治疗各种恶性肿瘤，ICI相关的肝损伤值得临床医生密切关注。 2023年第十六届北京传染病与肝病论坛上，北京大学第一医院侯凤琴教授作《免疫检查点抑制剂（ICI）引起的肝损伤》学术讲座，并分享了讲座的有趣内容癌症在线特别编译。将您的文档发送给您的读者。一、ICI概述及肝损伤的发生发展T细胞免疫主要涉及抗原呈递细胞（APC）、TCR和T细胞免疫三联体。正常情况下，CD8+ T 细胞的激活需要在TCR 与MHC 呈递肽结合之前存在第二个共刺激信号。 CD28 是最重要的共刺激信号，与APC 上的B7-1 结合。共刺激过程受到APC 和T 细胞上的“激动剂”分子和抑制信号的严格控制，这些分子通常统称为“免疫检查点”分子。主要涉及两个重要的免疫检查点分子。 （1）CTLA 4：正常情况下，CTLA-4（CD152）-CD86（B7-2）在抗原呈递后的T细胞激活阶段结合，抑制T细胞过度激活，并起到“刹车”的作用。抗CTLA-4单克隆抗体可以促进T细胞活化，提高抗肿瘤疗效。 （2）PD-1/PD-L1：正常生理条件下，PD-1/PD-L1组合促进效应T细胞耗竭以及效应T细胞向Treg细胞的转化。抗PD-1和抗PD-L1单克隆抗体可以增加T细胞效应阶段T细胞的数量和活性。因此，ICIs是一把双刃剑，优点是可以有效防止肿瘤免疫逃逸，但缺点是可能破坏机体的免疫耐受状态。免疫检查点的存在是机体的保护机制，对于维持免疫耐受和预防自身免疫非常重要。这种免疫耐受保护机制的破坏会导致全身多个系统的免疫损伤。虽然ICI相关肝损伤的发生率不是很高，但最早市售的抗CTLA 4单克隆抗体ipilimumab（3 mg/kg）的肝损伤发生率约为3.8%，且呈剂量依赖性。增加至10 mg/kg后，肝损伤发生率约为3.8%；肝损伤发生率24.4%；各1%；抗CTLA4与PD-1单克隆抗体联合后，肝损伤发生率显着增加至33%，且与剂量密切相关。抗PD-L1单克隆抗体avelumab、atezolizumab和durvalumab的肝损伤发生率较低，大约在1%以内。在肝癌治疗中，单用阿特珠单抗的肝损害发生率为17.4%，3级以上肝损害的发生率为5.4%，与贝伐珠单抗联用时，两者的发生率分别为33.4%和10.6% .就成了。 %；同时联合抗PD-1和TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗时，两者的有效率分别为27%和13%。总体来看，肝损伤发生的顺序是抗PD-1单克隆抗体<抗PD-L1单克隆抗体<抗CTLA 4单克隆抗体。 ICI 最致命的并发症是心肌炎。 ICI相关肝损伤的危险因素主要包括ICI类型和剂量、是否存在伴随治疗、潜在肝病、潜在自身免疫性疾病和肿瘤类型。代谢相关脂肪肝患者也被发现ICI 相关肝损伤的几率增加，这是一个独立的危险因素。 2. ICI 肝损伤的机制ICI 相关免疫损伤（irAE）的主要机制是基于自我耐受和T 细胞介导的免疫系统变化，但具体机制尚不清楚，主要包括四个方面。 (1) 活化的T细胞攻击正常组织。抗原表位扩散是引起irAE 的机制之一。从最初的靶向表位特异性反应到针对其他蛋白质和自身抗原的不加区别的免疫反应。肿瘤细胞裂解释放大量蛋白质和宿主抗原（可能是新抗原）。
先前的研究发现肿瘤和组织中存在类似的T 细胞浸润，并且它们之间的T 细胞抗原重叠，进一步支持这种脱靶效应导致易感患者出现irAE。 (2)促炎细胞因子增加：促炎细胞因子增加，ICI影响辅助T细胞群的组成，包括Th1、Tp、Th17和滤泡辅助T细胞。 Th1和Th17细胞的激活会分泌促炎细胞因子，如IL-12、IL-17、IFN-和TNF，抗CTLA-4可诱导Th1细胞增殖并分泌促炎细胞因子。 （IL-2；IFN-、TNF 产生水平）进一步激活CTL 和先天免疫细胞，例如巨噬细胞和NK 细胞。 (3)自身抗体增加：抗原增加主要是由于肿瘤释放的抗原增加，自身抗原与肿瘤释放的抗原相似，可以导致自身抗体增加，Tp细胞的激活可以帮助B淋巴细胞产生抗体。 (4)补体介导的炎症反应增强。 3. ICI肝损伤的临床症状和诊断ICI肝损伤的潜伏期各不相同，早至治疗结束后8天，晚至治疗结束后数月，临床类型因肝细胞类型而异。胆汁淤积型和混合型；临床症状可能无症状或包括不适、厌食和黄尿。目前，根据不良事件通用术语标准（CTCAE），肝脏免疫相关不良事件的严重程度分为四个级别。
ICI肝损伤的诊断主要是排除性诊断，应排除其他常见肝损伤因素后再做出诊断。 4. ICI肝损伤的治疗CSCO肝损伤治疗指南的原则如下： G1：无症状（AST/ALTULN3倍ULN和/或总胆红素>ULN1.5倍）。 · 继续密切监测ICI 并考虑其他原因。 · 考虑每周监控一次或两次测试指标。 · 通过支持性护理来管理症状。 G2：无症状（3x ULN
向上滚动1. Martins F、Sofiya L、Sykiotis GP、Lmine F、Maillard M、Fraga M、Shabafrouz K、Ribi C、Cairoli A、Guex-Crosier Y、Kuntzer T、Michielin O、Peters S、Coukos G.Spertini F, Thompson JA, Obeid M. 免疫检查点抑制剂：流行病学、管理和监测的不良影响. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580.2. Remash D, Prince DS, McKenzie C, Strasser SI, Kao S , Liu K. 免疫检查点抑制剂相关肝毒性： 综述. World J Gastroenterol. 2021 年8 月28 日；27(32):5376-5391.3. Delire B, De Martin E, Meunier L, Larrey D, Horsmans Y 免疫治疗和基因治疗： 免疫疗法的新挑战药物性肝损伤的诊断和治疗. Front Pharmacol. 2022 Jan 19;12:786174.4. Sawada K, Hayashi H, Nakajima S, Hasebe T, Fujitani M, Okumura T. 非酒精性脂肪肝病是潜在的危险因素免疫检查点抑制剂引起的肝损伤. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Jun;35(6):1042-1048. 简介
侯凤琴教授，副教授，硕士课程讲师专业领域：各类肝病及发热的诊治国家自然科学基金综合项目资助者国家“十二五”重大专项子项目资助者北京中华医学会感染病分会细菌学组委员、肝病分会药理肝病学组及乙型肝炎学组委员、北京医学会内科学分会委员、北京医学会委员、北京市传染病专科分会专科主任医学会、中国毒理学会临床毒理学专业委员会委员《中华传染病杂志》 通讯编委会《药物不良反应杂志》 通讯编委会
资料来源：肝癌在线