免疫检查点抑制剂不良反应机制，免疫检查点抑制剂的作用机理
chanong
|中国抗癌协会癌症支持治疗专家委员会、中国抗癌协会癌症临床化疗专家委员会、中国免疫检查点抑制剂相关神经系统副作用诊治专家共识（2022年版）[J]，中国肿瘤杂志， 2022, 44(9)):935-941.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220213-00098。
概括
神经免疫相关不良事件（NAE）是免疫检查点抑制剂（ICIs）的罕见并发症，可影响中枢神经系统、周围神经系统、神经内分泌系统等。在严重的情况下，可能会导致死亡或严重损伤，需要治疗。临床治疗医生高度重视诊疗并合理规范。由于NAE的复杂性、多样性以及部分非特异性临床表现，NAE的诊断可能由其他疾病如肿瘤性、感染性、代谢性或医源性（非免疫介导）引起，必须仔细区分来自神经功能�**２⒎⒅ⅰＶ泄拱┬岚┲⒅С种瘟谱椅被岷椭泄拱┬岚┲⒘俅不谱椅被崽峁┝擞隢AE相关的重要信息，包括流行病学、病因、危险因素、诊断一般原则、以及诊断的一般原则。我们讨论了临床问题。 NAE的治疗、特定类型NAE的临床表现、诊断和治疗策略、NAE后ICI再激发治疗原则等，组织专家对文献进行检索、分析、讨论，并结合现有临床证据。中国临床中心制定了NAE的预防、诊断、综合治疗和随访，中国专家对免疫检查点抑制剂引起的神经系统副作用的诊治指导临床中心共识（2022年版）成立了。 [关键词] 恶性肿瘤， 免疫检查点抑制剂， 神经系统副作用， 专家共识， 诊断， 治疗
以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的恶性肿瘤免疫治疗越来越多地应用于肿瘤治疗，但肿瘤内科医生和神经科医生都需要熟悉神经免疫相关的不良事件（NAE的诊断和治疗）。虽然NAE是ICIs的罕见并发症，但与其他副作用相比，NAE会导致死亡率高、严重的功能损害和持续症状等诸多问题，导致临床医生诊断困难，必须高度重视并合理规范治疗。 NAE 的诊断很困难，必须与肿瘤、感染、代谢和医源性（非免疫介导的）并发症等其他因素引起的神经功能�**邢盖帧Ｎ酥傅剂俅彩导泄拱┬嶂琢鲋С肿椅被岷椭泄拱┬嶂琢隽俅不谱椅被峤菹钟械牧俅仓ぞ荩晟莆夜牧俅惨窖В髑罅斯愦笞业囊饧９惴旱睦丛矗⒔溆胛颐亲约旱闹断嘟岷稀Ｎし篮驼锒嫌隝CI治疗相关的神经系统副作用、综合治疗及随访等相关问题，制定本共识，定义如表所示。 1和表2。
一
概述
ICI是针对程序性细胞死亡-1（PD-1）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、CTLA4、TIGIT、GITR，以及LAG3等相应免疫检查点分子的药物。旨在ICI 对T 细胞功能的去抑制可能导致免疫相关不良事件(irAE)。随着ICI适应症的增多和临床应用的日益广泛，ICI治疗诱发的NAE发生率逐渐增加。虽然发生率低于其他irAE，如皮肤、胃肠道和内分泌AE，但NAE往往更为严重，并可发展为致命的并发症，因此需要早期诊断和规范治疗。虽然NAE的确切机制尚未阐明，但目前认为其发生涉及多种因素，其机制大致如下：（1）肿瘤细胞识别并杀伤表达NAE的正常神经系统组织的抗原。共同表达；导致自身抗体滴度增加；(3) 促炎细胞因子水平增加；(4) 补体系统激活导致炎症；对免疫炎症的影响；(5) 肠-脑相互作用轴. NAE分为中枢神经系统副作用和周围神经系统副作用两类，发生率分别为5.5%和0.5%。 CTLA4抗体单药治疗和PD-1/PD-L1抗体单药治疗的NAE发生率分别为3%和6%，而双免疫治疗的NAE发生率约为12%。 NAE 分级基于通用不良事件评估标准5.0 版，接受CTLA4 抗体单药治疗的患者中严重NAE（3 级或以上）的发生率为2.2%，接受CTLA4 抗体单药治疗的患者为2.2%；接受治疗的患者为2.2%患者。单药治疗：1.0%的患者接受PD-1和CTLA-4抗体联合治疗，2.8%的患者接受PD-1和CTLA-4抗体联合治疗。不同的肿瘤类型和ICI 药物可能会出现不同类型的NAE，例如，接受ICI 治疗的黑色素瘤患者的NAE 发生率高于其他肿瘤类型。服药后，NAE 发生的时间可能从几天到几个月不等（最常见的是3 到4 个月），并且同一患者可能同时发生不同类型的NAE。与接受CTLA-4 抗体治疗的患者相比，接受PD-1/PD-L1 抗体治疗的患者重症肌无力(MG)、非感染性脑炎和脊髓炎的发生率较高。与CTLA-4 抗体单药治疗和ICI 联合治疗相比，接受PD-1/PD-L1 抗体治疗的患者中，吉兰-巴利综合征(GBS) 和非感染性脑膜炎更常见。一项回顾性药物警戒研究报告显示，与未接受ICI治疗的患者相比，恶性肿瘤患者发生MG的风险比为26.06（95% CI：23.0029.52），肌炎和GBS的风险比较低，为26.06。 （95% CI：23.00~29.52），风险比分别为16.84（95% CI：15.33~18.51）和7.86（95% CI：6.34~9.73）。 NAE的危险因素包括既往神经系统疾病及其合并症、高肿瘤负荷、既往或同时接受其他抗肿瘤疗法、ICI治疗前基线血小板计数低、C反应蛋白、铁蛋白、细胞因子等炎症标志物升高。 ICI引起中枢神经系统副作用的风险与治疗前脑部磁共振成像（MRI）异常（包括脑白质改变和小血管病变）、脑脊液成分变化（脑脊液增多）有关。蛋白和细胞因子水平）、星形胶质细胞标记物（胶质纤维酸性蛋白和S100b）增加等。
二
诊断NAE 的一般原则
NAE的诊断比较困难，但一般诊断流程如图1所示。 （1）需明确是否累及中枢神经系统，是否合并颅神经病变或周围神经病变，是否有肌炎或肌无力，是否有机会性感染或代谢性疾病，需完善鉴别诊断，包括排除疾病。副肿瘤综合征的症状和肿瘤进展。请仔细记录您过去的治疗情况。检查包括一般体格检查和详细的神经体格检查，包括评估感觉和运动缺陷的类型和分布、面部和自主神经功能�**约安±矸瓷涞募觳椤� （2）脑/脊髓MRI、神经传导试验、脑脊液分析、肌电图、肌肉/神经活检、血清免疫学实验（乙酰胆碱受体抗体、肌肉特异性酪氨酸激酶抗体、抗中性粒细胞试验包括血浆抗体、抗核抗体、等）、红细胞沉降率、C反应蛋白、肌酸磷酸激酶，以排除其他疾病或可能的原因。疑似中枢神经系统ICI诱发的NAE患者应排除肿瘤脑转移，并应进行脑脊液感染（重点排除细菌和病毒感染）和细胞病理学检查。推荐。建议对因ICI 疑似周围神经系统NAE 的患者进行肌电图、神经传导研究和脑脊液分析。此外，肌肉MRI 适用于GBS 样疾病或肌炎患者，疑似肌炎患者应进行肌肉活检。 (3)应关注可能与NAE并存的其他irAE，一旦确诊，应尽快给予糖皮质激素或其他免疫抑制治疗。
三
NAE 治疗的一般原则
NAE的治疗原则是防止症状恶化，避免不可逆的神经损伤。大约30% 的NAE 患者留下残余神经损伤。发生ICI 相关1-2 级NAE 的肿瘤患者比未发生NAE 的患者具有更好的无进展生存期和总生存期。对于发生1级NAE的患者，建议定期随访和自我监测；对于发生2级NAE的患者，应尽快停止ICI治疗并作为一线治疗。被管理。发生3级或以上NAE的患者应永久停止ICI治疗，而当使用大剂量糖皮质激素作为一线治疗时，早期干预对改善NAE的预后大有帮助，这一点很重要。如果糖皮质激素治疗后NAE 减少，则逐渐减少剂量，直至2 个月后停用糖皮质激素。糖皮质激素使用过程中，必须积极预防和控制糖皮质激素引起的医源性损伤。对于糖皮质激素反应不佳的患者，可考虑其他免疫抑制治疗，如丙种球蛋白[0.4 g/(kg·天)至少5天]、血浆置换，并需要抗肿瘤坏死因子抗体（例如Infu）。 （利昔单抗）、吗替麦考酚酯、硼替佐米、他克莫司、甲氨蝶呤、环磷酰胺、白细胞介素17抑制剂、利妥昔单抗等。
四
不同类型NAE的临床表现及诊治策略
ICI介导的NAE出现早、进展快，可影响中枢神经系统、周围神经系统和神经内分泌系统。必须保持高度警惕。只有早期诊断、早期治疗才能降低NAE的发病率和死亡率。严重的NAE 病例（3 级或以上）与高死亡率相关。 NAE 的常见症状包括头痛、脑炎、神经病、肌炎和重症肌无力。它还可能表现为非特异性全身症状，例如虚弱和疲劳。 1. ICI引起的周围神经系统副作用：大多数NAE影响周围神经系统，包括神经根、周围神经、神经肌肉接头和肌肉。针对不同类型和程度的周围神经系统副作用的推荐诊断和治疗如下：详细信息如表3所示。已报道的其他罕见的周围神经系统副作用包括运动神经根病、血管炎性神经病和急性颅神经麻痹。运动性多发性神经根病表现为不对称的肢体无力，数周至数月内恶化，肌电图上复合肌肉动作电位振幅降低，MRI上腹侧腰骶根对比增强。血管炎性神经病表现为对称或不对称的感觉丧失和下肢肌肉无力。脑脊液测试显示有核细胞和蛋白质水平增加。周围神经活检也可能发现坏死性血管炎。急性颅神经麻痹常累及视神经、外展神经、面神经等，MRI扫描显示视神经造影增强。皮质类固醇治疗可以改善大多数患者的症状。 2.ICIs引起的中枢神经系统不良反应：ICIs引起的中枢神经系统不良反应比较少见，但一旦发生，应及时诊断，避免发展为严重疾病，并进行治疗。不同类型和级别的中枢神经系统副作用（如垂体炎）的诊断和治疗建议见表4。中枢神经系统副作用的其他临床表现包括多发性硬化症，这是一种自身免疫性疾病，主要表现为大脑和脊髓脱髓鞘病变，可能累及视神经。尽管血管炎很少见，但ICI治疗后出现新的血管炎如中枢神经系统血管炎、巨细胞动脉炎和孤立性视网膜血管炎已有报道。
五
预防NAE
适当的患者教育是NAE预防的重要组成部分，包括让患者有足够的知识和了解疾病诊断、ICI治疗方案、治疗机制、副作用，并确保患者没有既往病史（肺病、心脏病病史等）。您必须愿意提供详细的病史（例如）。教育患者了解ICI 治疗潜在神经系统副作用的临床特征，包括常见症状和发生时间（例如自身免疫性疾病、神经、肌肉骨骼等病史）。如果您出现相关症状，您应该：及时向专业医疗团队报告。
六
NAE 患者ICI 再挑战治疗的一般原则
在重新让NAE 患者接受ICI 治疗之前，应仔细考虑治疗的获益风险比，并与患者进行彻底讨论。患者必须给予知情同意。如果再次使用ICI 后再次出现神经系统副作用，应停止ICI 治疗。必须永久停止。某些NAE 具有不同类型的神经副作用，因此重新挑战治疗的原则也不同。例如，MG：2 至4 级NAE 需要永久停止ICI 治疗。对于GBS 患者：2-4 级NAE 需要永久停止ICI 治疗。 GBS分级；对于1-2级周围神经病变患者：如果症状改善至G1级，可再次使用ICI；对于无菌性脑膜炎患者：1-2级为分级，缓解至0级后考虑使用ICI；脑炎：等级2-4 脑炎横贯性脊髓炎：任何级别的ICI 治疗均应永久停止。
建议1 NAE 涵盖中枢和周围神经系统中通常致命的免疫学不良事件，例如MG、GBS、中枢和周围神经病、无菌性脑膜炎、脑炎和横贯性脊髓炎。还有MG。 （证据级别：级，推荐级别：强烈推荐）
建议2 在接受ICI治疗前，应告知患者NAE的风险并接受相关教育，及时报告NAE症状。临床医生必须保持对NAE 的适当识别和早期预警能力。这是NAE预防的重点和关键。 （证据级别：级，推荐级别：强烈推荐）
建议3 由于NAE的复杂性、多样性以及多种非特异性临床表现，其诊断需要仔细鉴别诊断。如果ICI 治疗期间出现神经系统症状，临床医生应考虑NAE 的可能性，并首先完成排除诊断。鉴别诊断应优先排除与血管病变相关的神经系统疾病、副作用、代谢紊乱、癫痫、感染性疾病、神经系统疾病等。或肿瘤进展。请稍等。 NAE的及时诊断和及时治疗非常重要，包括神经科医生在内的多学科诊疗团队在NAE的规范诊断和治疗中发挥着重要作用，防止出现严重后遗症，并努力实现早期诊断和治疗，避免严重的后果。死亡的开始。 不良事件。 （证据级别：级，推荐级别：强烈推荐）
推荐4 NAE的一线治疗包括糖皮质激素和ICI混悬液（根据NAE的不同类型和级别） 对于严重NAE静脉注射大剂量糖皮质激素并永久停用ICIs。对于对激素没有反应的患者，可以考虑其他免疫抑制治疗，例如血浆置换、免疫球蛋白和其他免疫抑制剂。 （证据级别：级，推荐级别：强烈推荐）
建议5：重新挑战在NAE 患者中使用ICI 需要仔细考虑治疗的获益风险比，并与患者进行彻底讨论以获得知情同意。重新挑战的原则根据NAE 的类型和级别而有所不同。如果再次接受ICI 治疗后再次出现神经系统不良反应，则应永久停止ICI 治疗。 （证据级别：级，推荐级别：弱推荐）
参考文献省略。
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专家组组长
巴一（天津医科大学附属肿瘤医院消化内科）
冯继峰（江苏省肿瘤医院肿瘤内科）
石元凯（国家癌症中心、国家癌症临床研究中心、中国医学科学院肿瘤医院内科、北京协和医学院）
秘书团队
邓婷（天津医科大学附属肿瘤医院消化内科）
刘静（上海交通大学附属瑞金医院肿瘤科）
邱红（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科）
王志强（中山大学肿瘤医院肿瘤内科）
共识专家组成员（按姓氏拼音字母排序）
巴一（天津医科大学附属肿瘤医院消化内科）
冯继峰（江苏省肿瘤医院、南京医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科）
陈颖（吉林省肿瘤医院一科）
邓艳红（中山大学附属第六医院肿瘤内科）
蒋文琪（中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科）
刘宝瑞（南京大学鼓楼医院肿瘤中心）
牛作兴（山东第一医科大学附属肿瘤医院、山东省肿瘤医院消化二病区）
邱萌（四川大学华西医院肿瘤中心腹部肿瘤科）
童中生（天津医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤科）
石元凯（国家癌症中心、国家癌症临床研究中心、中国医学科学院肿瘤医院内科、北京协和医学院）
沉波（江苏省肿瘤医院肿瘤内科）
王凤华（中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科）
王华庆（天津市人民医院肿瘤科）
吴琳（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院胸内科、湖南省肿瘤医院）
夏舒（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科）
熊建平（南昌大学第一附属医院肿瘤中心）
姚庆华（中国科学院综合研究所、中国科学院肿瘤医院）
刘伟（北京大学肿瘤医院支持治疗科）
袁莹（浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科）
袁祥林（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科）
张军（上海交通大学附属瑞金医院肿瘤科）
张晓天（北京大学肿瘤医院消化内科）
张艳桥（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科）
张莉（中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科）
张震（复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科）
作家
张军（上海交通大学附属瑞金医院肿瘤科）
李晓（厦门大学附属中山医院肿瘤科）
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