探索制药行业中绿色实用的氟化方法及含氟官能团制备

而且含氟功能团的类型也趋于更加多样化，从2019年FDA批准的含氟小分子药物就可以看出。

虽然氟替代氢在制药方面有着很大的优势，但合成过程中需要解决的两大问题是工艺的复杂性和含氟物质的环境危害。

因此药物合成领域迫切需要绿色、实用的氟化方法，特别是高产率、耐受多种功能基团的后期药物氟化方法。

本文的主要内容包括：

1. 药物中常见的含氟功能基团

制备含氟功能团的最常见方法

2.常用氟基础模块（ ）

氟是陆地上第 13 种最丰富的元素，几乎只以氟化盐的形式存在。

由于氟化物在水中的溶解度较低，因此大多数氟化物以氟化钙（CaF2）的形式沉积在地球中氟盐，称为氟石或萤石。

中国和墨西哥是商业化生产含氟原料的主要来源国。

众所周知，由于CaF2的物理性质和反应惰性，不能用于有机合成，因此工业上广泛采用强酸与CaF2反应制备HF，每年通过硫酸生产HF的量高达100万吨。

然而，HF 并不是一种友好的化学试剂：

大约一半的HF用于合成FC化合物，例如氯氟烃（CFC），它们是臭氧消耗剂。

从最原始的萤石中，得到HF，进而构筑起含氟的基本结构基础，最终从这些基础之上扩建出含有氟有机物的摩天大楼：

这是生产聚四氟乙烯和氟利昂的基本结构。

常用三氟甲基化试剂三氟甲基三甲基硅烷的合成：

溴三氟甲烷还可以与亚硫酸氢钠反应生成稳定的亚硫酸盐，该盐在氧化剂存在下分解，产生三氟甲基自由基。

它是采用 HF 电氟化法制备的，这种方法称为电氟化，也常用于制备其他全氟化合物。

EBDFA 常用于二氟甲基的引入、金属催化偶联和烯烃的氟烷基化。

EBDFA 是由三氟氯乙烯经溴化、然后在强酸性条件下水解而生成的。

MFDA 是一种对空气和湿度稳定、成本相对较低的构建块，最初是为烯烃、芳烃和酰胺的三氟甲基化而开发的。

它是由四氟乙烯与 SO3 进行 [2+2] 加成，然后进行酯化而制备的。

TFA 也可由乙酰氯或乙酸酐电氟化制备。

TFA可还原为三氟乙醇，并合成三氟甲基酮。

相同的三氟甲基酮起始原料可以进一步衍生化得到多取代的芳环、吡啶和嘧啶。

三氟甲基取代的芳香族化合物也是常用的起始原料，三氟甲基的吸电子基团有利于间位亲电反应，可以作为锂的邻位引导基团。

氟取代的芳香族化合物发生亲电反应，有利于对位取代，也可作为锂的邻位引导基团。

3. 常用的氟化试剂

虽然许多廉价、易得的氟化起始原料都是由上面提到的结构单元制备的，但已经开发出各种试剂来氟化更精细的基质。

亲核氟化

氟具有较高的氧化电位（-3 V）和水合能（/mol），这使氟阴离子成为弱亲核试剂，并且倾向于表现得像碱。

通过 SN1 机制进行的取代反应将具有优势，因为 KF 作为烷基卤化物和磺酸盐的亲核试剂相对活跃。

常用的亲核氟化试剂：

采用全氟-1-丁烷磺酰氟(PBSF)活化醇生成磺酸酯,以Et3N·3HF配合物为氟化剂,得到构型反转的取代产物。

Et3N·3HF通常需要高温，而Olah（·9HF）条件温和，适用范围更广泛。

TBAF具有一定的碱性，作为氟化剂使用时，通常会产生烯烃副反应，但加入一些质子性溶剂如叔丁醇可以减弱这种副反应。

氟代芳烃通常通过在非质子极性溶剂中氟源（KF/CsF）与氯化芳烃交换来制备，其他卤素交换并不常见。

该反应需要高温和缺电子的芳香体系。

除了卤素交换反应外，更常见的方法是Balz反应。

在四氟硼酸盐或六氟磷酸盐等氟化源存在下，苯胺进行重氮化，生成氟芳烃。

该系列反应原料局限性大，且重氮中间体有风险。

近年来，已经开发了几种金属介导的氟化反应，但由于金属-氟键的还原消除困难，它们通常需要较高的催化剂负载量。

为了避免上述问题，一些新的氟化剂被开发出来，如SF4-四氟化硫。

四氟化硫由二氯化硫和氟化钠制成，但它是气体且具有爆炸性，这使得其合成实用性较差。

因此，二乙氨基三氟化硫（DAST）被开发作为四氟化硫的替代品，但DAST仍然需要四氟化硫来制备。

Deoxo-Fluor作为DAST的衍生物，具有较高的热稳定性，其合成方法与DAST基本相同。

-E和-M在脱氧氟化反应中热稳定性更高，且为固体形式。

2010年，Umemo报道了一种受阻芳基三氟化硫，它具有良好的热稳定性，并且对水分不发生反应。

研究团队发现，二氟咪唑烯基试剂可以更安全、更选择性地进行脱氧氟化，同时还需要额外的氟化源，例如氟化钾。

一些其他氟化试剂也是构建氟化药物的常用试剂??。

下面给出了羟基、醛、酮和羧基转化为氟的一些例子，其中第一种情况下的构型得以保留：

由于F2的毒性以及与设备的相容性要求较高，该类反应的适用范围相对较窄。

而且氟是电负性最强的元素，很难提供F+，通常很不稳定，例如二氟化氙（XeF2）和次氟酸盐都是用于亲电氟化的试剂，但主要出于安全考虑并不实用。

目前开发的几种实用的亲电氟试剂：

第一种试剂NF吡啶是由吡啶与F2反应得到的，是一种比较稳定的试剂，可以与芳香烃、烯醇硅醚等进行有效的反应：

它是一种固体且稳定的亲电氟源。该试剂使用在氮气中稀释的氟气制备，并已投入商业使用。它用于各种应用，例如烯胺的亲电氟化。

N-氟苯磺酰亚胺（NFSI）是一种常用的试剂。它由磺酰胺与稀F2反应制备，可与多种亲核试剂反应，在后续反应中实现100％的立体选择性。

NFSA 是 NFSI 的衍生物，解离能比 NFSI 低。

自由基反应需要高活性的试剂，这限制了该类反应的应用。

单质氟（F2）的键解离能很低，为36.6kcal/mol，易发生均裂，产生氟自由基，常与氮气并用稀释，导致烷烃的全氟化。

NFSI 和 NF 吡啶也可以用于自由基氟化：

三氟化钴和电氟化是制备全氟芳烃的常用方法。

综上所述，目前有机氟化合物的制备普遍存在以下问题：

然而含氟药物的急剧增长要求科学家继续开发一些安全、经济、实用、环境友好的氟化方法和制造技术。

参考文献： 来自哪里？ 关于

DoI:10.1021/acs.oprd。